小细胞肺癌（SCLC）是一种高度侵袭性的肺部恶性肿瘤，约占所有肺癌病例的15% - 20%。其中，局限期（LS）小细胞肺癌是指肿瘤局限于一侧胸腔，且能被纳入一个放射治疗野内的肺癌。尽管局限期小细胞肺癌对初始化疗和放疗相对敏感，但大多数患者最终会出现复发，长期生存率仍然较低。目前，同步铂类/依托泊苷化疗联合胸部放疗（TRT），随后对化疗放疗有反应的患者进行预防性脑照射（PCI），是局限期小细胞肺癌的标准治疗方案。自20世纪90年代以来，每日一次45 Gy、分25次进行的胸部放疗方案被广泛应用。然而，后续的Intergroup 0096试验表明，每日两次、每次1.5 Gy、共30次、总剂量45 Gy的加速超分割放疗方案相比传统方案具有更好的疗效。尽管如此，由于担心食管炎等不良反应以及实际操作中的困难，许多患者仍然接受每日一次的放疗方案。此外，有研究表明，更高的放疗剂量可能通过增强局部肿瘤控制来提高生存率，但高剂量的单次每日放疗并未显示出比45 Gy/30次的方案更优的生存获益。基于小细胞肺癌细胞对放疗的高敏感性，即使在低分割剂量下也能实现肿瘤控制，加速超分割放疗可能是一种有效的治疗策略。因此，本研究旨在探讨采用加速超分割方案，将胸部放疗剂量提高至60 Gy/40次、每日两次，是否能够延长局限期小细胞肺癌患者的生存期，并评估其长期毒性和复发模式。

方法

本研究是一项开放标签、随机、II期临床试验（NCT02041845），在挪威、瑞典和丹麦的22家医院进行。纳入标准为年龄≥18岁、体力状况（PS）评分为0 - 2分、经病理确诊的局限期小细胞肺癌患者。所有患者均需接受FDG - PET/CT和脑部MRI检查以进行分期，并按照1:1的比例随机分配至60 Gy/40次或45 Gy/30次的胸部放疗组。放疗计划在首次化疗开始后的20 - 28天内启动，所有患者均接受顺铂（75 mg/m²，第1天）或卡铂（AUC 5 - 6 mg/mL/min，第1天）联合依托泊苷（100 mg/m²，第1 - 3天）的化疗方案，每3周为一个周期，共4个周期。对化疗放疗有反应的患者可接受预防性脑照射。主要终点为2年总生存率，次要终点包括总生存期、无进展生存期、毒性反应、缓解率、胸部复发率以及健康相关生活质量（HRQoL）。

研究结果

总生存期：整个队列的中位总生存期为33.3个月，58例患者（34.1%）在5年后仍然存活。60 Gy组的中位总生存期显著长于45 Gy组（60 Gy组：43.5个月[95% CI 30.4 - 56.6]，45 Gy组：22.5个月[95% CI 17.2 - 28.0]，HR 0.68 [95% CI 0.48 - 0.98]，P = 0.037）。5年生存率分别为39.3%（60 Gy组）和28.4%（45 Gy组）。多变量分析显示，年龄是总生存期的独立负向预后因素（HR 1.03 [95% CI 1.00 - 1.06]，P = 0.021），而女性是正向预后因素（HR 0.68 [95% CI 0.47 - 0.97]，P = 0.035）。

无进展生存期：整个队列的中位无进展生存期为15.0个月，60 Gy组为18.6个月（95% CI 11.6 - 25.6），45 Gy组为10.9个月（95% CI 8.7 - 13.2）（HR 0.76，95% CI 0.53 - 1.08，P = 0.13）。多变量分析显示，两组间无进展生存期无显著差异（HR 0.75，95% CI 0.53 - 1.07，P = 0.12），女性是唯一与无进展生存期显著相关的基线特征（HR 0.61，95% CI 0.43 - 0.87，P = 0.007）。

安全性分析

急性毒性反应方面，60 Gy组和45 Gy组在急性3 - 4级食管炎（60 Gy组：21%，45 Gy组：18%，P = 0.83）和肺炎（60 Gy组：3%，45 Gy组：0%，P = 0.39）的发生率上无显著差异。研究期间共发生6例治疗相关死亡事件，两组各3例。长期毒性方面，11例患者（60 Gy组5例，45 Gy组6例）出现持续性、严重的长期进食和吞咽功能障碍，持续超过4周。60 Gy组有2例患者出现食管狭窄，需进行支架置入或扩张治疗。此外，8例患者报告了长期认知功能障碍，其中7例发生在45 Gy组（P = 0.025），且这8例患者均接受了预防性脑照射。

结论

本研究结果表明，每日两次、每次2 Gy、共40次、总剂量60 Gy的加速超分割胸部放疗方案在局限期小细胞肺癌患者中，相比标准的每日两次、每次1.5 Gy、共30次、总剂量45 Gy的方案，能够显著延长患者的总生存期，且未增加急性或长期毒性反应。此外，60 Gy组患者的无进展生存期和健康相关生活质量在数值上也有一定优势。本研究是首个证明在局限期小细胞肺癌中提高胸部放疗剂量可带来生存获益的随机对照试验，为局限期小细胞肺癌的治疗提供了新的选择。然而，本研究样本量相对较小，未来需要更大规模的III期临床试验进一步验证该结论。

原始出处

Gronberg BH, Killingberg KT, Flotten, et al. High-dose versus standard dose twice-daily thoracic radiotherapy in limited stage small-cell lung cancer: final survival data, long-term toxicity and relapse patterns in a randomised, open-label, phase II trial[J]. J Thorac Oncol, 2025, 1(1): 1 - 12. doi:10.1016/j.jtho.2025.04.007.

Tags： JTO：60 Gy/40次每日两次放疗提升局限期小细胞肺癌总生存率