支气管扩张症（简称“支扩”）是由各种病因引起的反复发生的化脓性感染，最终引起支气管异常和持久性扩张，临床表现为慢性咳嗽、大量咳痰和/或间断咯血、伴或不伴气促和呼吸衰竭等轻重不等的症状。支扩在亚洲人群中属于常见病，然而当前尚缺乏针对支扩的统一标准治疗方案，国际指南多推荐气道廓清治疗、黏液活性药和吸入高渗制剂等祛痰治疗、长期抗菌药物治疗等方式，但这些方法并不能完全解决炎症问题或延缓病情进展。

Brensocatib是一种口服、选择性、竞争性且可逆的二肽基肽酶1（DPP-1）抑制剂。此前WILLOW研究证实，相比于安慰剂，brensocatib可推迟支扩成年患者首次病情急性加重发作时间，且病情加重患者比例更低。近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表ASPEN研究结果，表明青少年和成人支扩患者接受每日一次、不同剂量的brensocatib，肺部病情急性加重事件发生风险可显著降低19%~21%、推迟首次急性加重时间、肺功能下降速度更慢、患者生活质量也更高，值得临床关注。

截图来源：NEJM

研究纳入符合要求的青少年（12~17岁）和成人（18~85岁）支扩患者共1721例。研究人员将青少年患者以2：2：1、成人患者1：1：1的比例随机分配接受每日一次的10 mg brensocatib（共583例）、25 mg brensocatib（共575例）或安慰剂（563例）治疗，三组青少年患者占比分别为2.9%、2.8%和1.4%。所有患者中约1/3在筛查时痰液样本铜绿假单胞菌阳性，且在过去12个月内至少有3次支扩急性加重的情况。15.2%既往有慢性阻塞性肺病病史、18.7%的患者有哮喘病史。

• 急性加重指以下至少有3项症状持续时间≥48小时并需要医生开具全身性抗生素治疗处方：1）咳嗽加重；2）痰量增加或痰液性状改变；3）气促加重和/或运动耐量下降；4）疲劳和/或不适；5）咯血。

• 重度急性加重：需要静脉输注抗生素或住院治疗的急性加重。

所有患者中位随访时间为392天，用药中位时间为364天。主要研究终点为治疗52周期间，肺部病情急性加重事件年发生率（以每年发生事件数来表示）。研究结果显示，10 mg brensocatib组、25 mg brensocatib组和安慰剂组肺部病情急性加重事件年发生率分别为1.02件/年（95%CI：0.91~1.13）、1.04件/年（95%CI：0.93~1.16）和1.29件/年（95%CI：1.16~1.43），相较于安慰剂组，10 mg brensocatib组、25 mg brensocatib组肺部病情急性加重事件发生风险分别显著降低了21%（RR=0.79，95%CI：0.68~0.92，P=0.004）和19%（RR=0.81，95%CI：0.69~0.94，P=0.005）。

▲10 mg brensocatib组（浅蓝色）、25 mg brensocatib组（深蓝色）和安慰剂组（灰色）治疗52周内，肺部病情急性加重事件年发生率变化趋势（图片来源：参考文献[1]）

brensocatib组在多个次要终点指标方面均优于安慰剂组，具体而言：

• 相较于安慰剂组，10 mg brensocatib组和25 mg brensocatib组首次出现急性加重时间更晚，风险分别降低19%（HR=0.81，95%CI：0.70~0.95，P=0.02）和17%（HR=0.83，95%CI：0.70~0.97，P=0.04）；

• 第52周时，10 mg brensocatib组、25 mg brensocatib组和安慰剂组无急性加重患者比例分别为283例（48.5%）、279例（48.5%）和227例（40.3%），相较于安慰剂组，10 mg brensocatib组、25 mg brensocatib组无急性加重患者可能性分别增加20%（RR=1.20，95%CI：1.06~1.37，P=0.02）和18%（RR=1.18，95%CI：1.04~1.34，P=0.04）；

• 第52周时，10 mg brensocatib组、25 mg brensocatib组和安慰剂组使用支气管扩张剂后第一秒用力呼气容积（FEV₁，即在肺总量位置用力呼气1 s所呼出的气体容积，用于判断通气功能障碍类型和损害程度，即肺功能下降程度）分别较基线下降了50 ml、24 ml和62 ml。相较于安慰剂组，10 mg brensocatib组和25 mg brensocatib组肺功能下降速度更慢，FEV₁降幅绝对差值分别为11 ml（P=0.38）和38 ml（P=0.04）；

• 10 mg brensocatib组、25 mg brensocatib组和安慰剂组重度急性加重事件年发生率分别为0.14件/年、0.14件/年和0.19件/年；

• 第52周时，10 mg brensocatib组、25 mg brensocatib组和安慰剂组支扩生活质量调查问卷评分（仅限于成人患者）较基线分别增加了6.84分、8.58分和4.81分。

安全性方面，三组总体不良事件发生率、导致患者停药或退出研究的不良事件发生率均类似。肺炎是研究人员重点关注的特殊不良事件，在10 mg brensocatib组、25 mg brensocatib组和安慰剂组发生率分别为4.0%、4.7%和5.9%。

本次研究结果显示，相比于使用安慰剂，brensocatib可使支扩患者肺部病情急性加重年发生率更低，使用25 mg brensocatib的患者肺功能下降速度更慢，患者生活质量也更高。整体而言，brensocatib可显著改善支扩患者治疗结局。

参考资料

[1] James D. Chalmers, Ch.B, Pierre-Régis Burgel, et al. Phase 3 Trial of the DPP-1 Inhibitor Brensocatib in Bronchiectasis. Published April 23, 2025. N Engl J Med 2025;392:1569-1581

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