GPRC5D CAR-T

BCMA CAR-T细胞疗法是治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）最有希望的进展之一，但大多数患者最终会因抗原逃逸、CAR-T细胞持久性差和复杂的肿瘤微环境等因素而出现疾病进展。GPRC5D主要在骨髓瘤细胞表面表达，与BCMA无关，并且其在骨髓中的过表达与多发性骨髓瘤患者的不良预后相关，使其成为一个有前景的治疗靶点。

徐州医科大学附属医院血液科开展了一项2期研究，在BCMA CAR-T治疗后进展的RRMM患者中评估了GPRC5D CAR-T治疗的疗效和安全性。该研究是首个专门研究RRMM患者在BCMA CAR-T细胞治疗进展后接受另一种靶点CAR-T细胞的前瞻性研究，近日发表于《The Lancet Haematology》。通讯作者为徐开林教授、李振宇教授和上海雅科生物科技有限公司张鸿声教授，共同第一作者为夏洁云、孙乾和周典医生。

研究方法

研究设计：该研究是一项单臂、开放标签、2期临床试验。纳入标准包括年龄18-70岁、BCMA CAR-T治疗后进展的RRMM、预期寿命超过12周且无活动性感染或严重疾病。

治疗方案：患者接受单剂量的静脉注射GPRC5D CAR-T细胞，剂量为每公斤体重2×10⁶个细胞。

主要终点：根据国际骨髓瘤工作组的标准评估总缓解率，包括严格意义的完全缓解、完全缓解、非常好的部分缓解和部分缓解。

安全性分析：记录患者接受GPRC5D CAR-T细胞治疗后的不良事件。

研究结果

患者：共筛选了42例患者，其中37例接受了GPRC5D CAR-T细胞治疗。中位年龄59岁，46%为男性，所有患者均为亚洲人。诊断至GPRC5D CAR-T细胞输注的中位时间为5.2年，所有患者均接受过BCMA CAR-T治疗，末次BCMA CAR-T输注到GPRC5D CAR-T输注的中位时间为16.2个月。57%的患者有髓外疾病，43%有高危细胞遗传学异常，59%为三重难治，既往中位治疗6线。

缓解率：中位随访时间为12.6个月，总缓解率为84%（95%置信区间68-94），其中35%的患者达到≥完全缓解。在11例BCMA CAR-T后仅生化进展的患者中，91%有反应，其中64%达到≥完全缓解。在4例接受重复BCMA CAR-T细胞输注后进展的患者中，GPRC5D CAR-T细胞治疗的缓解率为100%。14例患者在接受GPRC5D CAR-T细胞治疗前接受了抗骨髓瘤治疗（包括CD38单抗、卡非佐米、塞利尼索等），其缓解率为21%，而GPRC5D CAR-T治疗的缓解率为71%，显著更高。54%的患者获得骨髓MRD阴性（10^-5）。

无进展生存期：整个队列的中位无进展生存期为4.5个月，而在达到≥完全缓解的患者中尚未达到。

不良事件：最常见的3-4级不良事件为血液学毒性，包括白细胞减少症（92%）、淋巴细胞减少症（97%）、中性粒细胞减少症（78%）、贫血（62%）和血小板减少症（62%）。70%的患者出现细胞因子释放综合征，其中5%为3级；免疫效应细胞相关神经毒性综合征仅在1名患者中观察到，为1级，经甲泼尼龙治疗后缓解。未观察到治疗相关死亡。细胞因子释放综合征主要通过托珠单抗和糖皮质激素管理，大多数患者迅速缓解。

CAR-T细胞扩增：CAR-T细胞扩增在输注后14至28天达到峰值，随后逐渐下降。在1个月时，94%的患者在外周血中检测到持续的GPRC5D CAR的扩增，3个月时为54%。

总结

GPRC5D CAR-T治疗安全有效：在BCMA CAR-T细胞治疗后进展的RRMM患者中，GPRC5D CAR-T细胞治疗显示出高缓解率，可能成为一种潜在的替代选择。此外GPRC5D CAR-T比基于CD38抗体、基于卡非佐米和基于塞利尼索的疗法显示出更优越的疗效。早期启动GPRC5D CAR-T治疗可能有助于患者获得更好的疗效（尤其是仅存在生化进展的患者）。尽管出现血液学毒性和细胞因子释放综合征，但未观察到治疗相关死亡，表明该治疗的安全性是可控的。

未来研究方向：需要进一步研究以确定这种治疗策略的长期疗效和安全性，并探索最能从这种治疗中受益的患者亚群。

参考文献

Xia J,Sun Q,Zhou D,et al.Anti-GPRC5D CAR T-cell therapy as a salvage treatment in patients with progressive multiple myeloma after anti-BCMA CAR T-cell therapy: a single-centre, single-arm, phase 2 trial.Lancet Haematol . 2025 Apr 11:S2352-3026(25)00048-1. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00048-1.

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