non-GCB DLBCL患者对标准R-CHOP治疗反应不佳，5年无进展生存率（PFS）约为40%-70%。因此，当前研究的重点是开发基于细胞起源的治疗策略。ABC DLBCL（与non-GCB DLBCL相对应）的特征是BCR信号通路的慢性激活，BTK是该通路的关键组成部分，是治疗的潜在靶点。来那度胺是一种免疫调节剂，可降低ABC DLBCL生存的关键转录因子IRF4的表达。BTK抑制剂和来那度胺在临床前研究和复发/难治性non-GCB DLBCL中显示出协同抗肿瘤活性。

江苏淋巴瘤协作组开展多中心、2期研究，评估了泽布替尼联合来那度胺和R-CHOP（ZR2-CHOP）方案在新诊断non-GCB DLBCL患者中的安全性和有效性，近日发表于《BMC Medicine》。

研究设计

研究设计

多中心、单臂、II期临床试验。

患者

34名新确诊的、经免疫组化确认的non-GCB DLBCL患者。

治疗方案

ZR2-CHOP：口服泽布替尼（160mg，每日两次口服）+ 口服来那度胺（25mg，每日一次，第1-7天）+标准R-CHOP方案，每21天一个周期，最多6个周期。对于≥70岁患者，使用减量的 ZR2-miniCHOP 方案。

研究终点

主要终点为中期和治疗结束时的完全缓解率；次要终点为2年无进展生存率(PFS)、2年总生存率(OS)、总缓解率和不良事件。

研究结果

患者特征

共纳入34名患者，中位年龄55岁，，58.8%为男性，29.4%的患者超过60岁。64.7%的患者为双表达淋巴瘤（DEL），39.3%的患者为MCD遗传亚型。73.5%为晚期，47.1% IPI评分≥3分，64.7%为双表达淋巴瘤。

疗效结果

所有患者的ORR为100%，治疗中期CR率为70.6%，治疗结束时CR率为94.1%。中位随访28个月后，2年PFS率为84.8%，2年OS率为96.8%。在高危亚组中（包括DEL、MCD亚型、大包块等），ZR2-CHOP均显示出良好的疗效，PFS未受这些传统不良预后因素显著影响。

ctDNA动态监测

26名可评估患者中，84%的患者在治疗期间达到ctDNA阴性。治疗结束时ctDNA阴性率达81%。达到ctDNA阴性的患者2年PFS率为95.0%。

安全性结果

所有患者均发生治疗相关不良事件，最常见的任何级别的AEs为贫血（88.2%）、疲劳（79.4%）和血小板减少（73.5%）。≥3级不良事件发生率为67.6%，最常见的包括中性粒细胞减少（50.0%）、血小板减少（32.4%）和发热性中性粒细胞减少（23.5%）。非血液学毒性仅1例2级房颤，1例3级胃肠道出血。1例患者在随访33个月时因继发性急性髓系白血病死亡。

复发患者分析

共6例患者复发，其中2例为中枢神经系统复发。

复发患者中，MCD亚型、TP53异常较常见。

复发时检测到与持续BCR信号、NF-κB通路激活、表观遗传调控、TP53通路和抗肿瘤免疫相关的基因突变。

总结

ZR2-CHOP方案在初治非GCB DLBCL患者中显示出卓越的疗效和可控的安全性。即使在传统高危患者中也能诱导高缓解率和持久的疾病控制。

该研究为改善非GCB DLBCL患者预后提供了有前景的一线治疗新选择，并为未来结合基因分型的个性化治疗策略奠定了基础。

参考文献

Xia, Y., Miao, Y., Qian, S. et al. Zanubrutinib, lenalidomide and rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone as initial treatment in non–germinal center B-cell diffuse large B-cell lymphoma: a multi-center phase 2 study by Jiangsu Cooperative Lymphoma Group (JCLG). BMC Med 23, 583 (2025). https://doi.org/10.1186/s12916-025-04418-y

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