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甲氨蝶呤(MTX)是治疗类风湿关节炎(RA)的基石药物,但其潜在的肾毒性与肝毒性可能威胁患者长期安全。尽管现有指南推荐MTX联合生物制剂(如Certolizumab Pegol, CZP)作为标准疗法,但关于联用镇痛药(如非甾体抗炎药NSAIDs、对乙酰氨基酚)是否会加剧器官损伤的争议持续存在。本研究旨在通过分析欧洲药物管理局(EMA)EudraVigilance数据库中的自发不良药物反应(ADR)报告,比较MTX相关肾损伤与肝损伤的发生率、临床特征及致死风险,为优化RA患者的个体化治疗提供循证依据。
本研究为基于EudraVigilance数据库(覆盖1950至2022年数据)的回顾性分析,纳入所有与MTX相关的RA患者ADR报告。通过标准化医学词典(MedDRA)筛选出肾脏或肝脏为靶器官的病例,并根据结局(致死/非致死)分层分析。研究采用描述性统计方法,比较两组的人口学特征(年龄、性别)、合并用药(NSAIDs、糖皮质激素等)、MTX使用模式(剂量、疗程)及结局差异。亚组分析进一步探讨同时累及肾脏和肝脏的病例特征。统计软件使用IBM SPSS 29与SAS 9.4,显著性水平设定为p<0.05。
研究结果
共纳入10,319例MTX相关ADR报告(女性占72.6%,平均年龄62.3岁)。其中,肾脏相关ADR 365例(3.5%),肝脏相关ADR 1,082例(10.5%)。关键发现如下:
1. 人群特征差异:肾脏相关ADR患者年龄更大(65.8 vs. 59.6岁),合并用药比例更高(82.7% vs. 64.1%),尤其NSAIDs(23.6% vs. 15.8%)、糖皮质激素(38.1% vs. 24.6%)及甲氨蝶呤长期使用(中位疗程16.2 vs. 9.9个月)。
2. 致死风险对比:肾脏相关ADR的致死率为21.1%,显著高于肝脏相关ADR的5.8%。在致死病例中,肾脏组更多合并感染(21.0%)、多器官衰竭(17.7%)及肾衰竭(17.7%),而肝脏组则以多器官衰竭(21.4%)为主。
3. 合并用药影响:致死性ADR患者中,联用糖皮质激素(42.9% vs. 36.8%)、对乙酰氨基酚(18.2% vs. 12.5%)及生物制剂(36.4% vs. 24.3%)的比例显著更高。
4. 时间趋势:肝脏相关ADR多发生于治疗早期(平均9.7个月),而肾脏相关ADR致死病例多见于治疗1年后(平均16.5个月)。
按年份及受累器官分类的甲氨蝶呤相关不良药物反应自发报告数量
本研究首次系统揭示了MTX相关肾损伤的临床风险显著高于肝损伤,其致死率约为后者的3.6倍。尽管肝脏毒性报告更常见,但肾损伤的致命性更强,可能与长期用药、合并NSAIDs及糖皮质激素使用有关。临床需加强MTX治疗期间的肾功能监测,尤其关注老年及合并症患者。未来应制定标准化的肾功能评估方案,并探索个体化用药策略以平衡疗效与安全性。
原始出处:
Khoroshun K, Bantel C, Hoffmann F, Jobski K. Methotrexate-related drug reactions on kidneys and liver in rheumatoid arthritis: an analysis of spontaneous reports in EudraVigilance. Arthritis Res Ther. 2025 Apr 5;27(1):80. doi: 10.1186/s13075-025-03551-6. PMID: 40188149; PMCID: PMC11972469.
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