脑肿瘤是儿童肿瘤相关死亡的主要原因之一，特别是儿童型高级别胶质瘤 (pHGGs) (包括伴H3K27改变的弥漫性中线胶质瘤)，确诊后的中位生存期不足18个月。血小板源性生长因子受体α (PDGFRA) 对肿瘤的发生至关重要，其在高级别胶质瘤 (HGG) 中经常发生基因变异。因此，PDGFRA一直是HGG治疗探索的热门靶点。然而，针对PDGFRA的酪氨酸激酶抑制剂（如达沙替尼）在临床治疗尝试中未见成效，这可能与药物耐受性差和难以穿透血脑屏障进入中枢神经系统有关。

近日，Mayr 团队在 Cancer Cell 发表了题为 Effective targeting of PDGFRA-altered high-grade glioma with avapritinib 的研究论文。该研究评估了阿伐替尼在HGG样本中的临床前疗效、下游效应、药代动力学以及早期临床效果。研究数据表明阿伐替尼具有良好的耐受性，并且在3/7病例中观察到放射学响应，提示其在治疗PDGFRA基因变异的HGG患者中有潜在价值。

通过对261例pHGG样本进行基因检测，研究发现7.3% (n=19/261) 的样本存在FDGFRA扩增、5.4% (n=14/261) 的样本存在FDGFRA突变，另有1.9% (n=5/261) 的样本同时存在FDGFRA扩增和突变 (图1) 。这些结果提示FDGFRA基因变异在pHGG中较为常见，靶向FDGFRA的治疗方案可能是治疗pHGG的潜在研究方向。

为了比较二代和三代FDGFRA抑制剂在HGG中的有效性和特异性，研究者在携带FDGFRA变异的人源/鼠源细胞系中评估了四种靶向FDGFRA药物 (达沙替尼、crenolanib、阿西替尼、阿伐替尼) 的活性。结果表明，阿伐替尼表现出最佳的细胞抑制能力 (图1) 。

图1: 阿伐替尼处理 (在第0天和第4天) 7天后剂量反应曲线。

基于以上结果，研究者选用阿伐替尼作为后续研究重点。通过免疫印迹分析，研究证实了阿伐替尼可以高效且持续地抑制多种FDGFRA突变型HGG模型中的信号传导 (图2) 。流式细胞术和免疫染色研究则发现，经阿伐替尼处理后的FDGFRA的亚细胞定位及表达可能根据不同的基因变异类型而呈现两种不同的模式 (图3) ，具体机制仍需进一步研究。

图2: 在BT245 和PPK细胞中，经过 3 天的阿伐替尼处理后，对总 PDGFRα、磷酸化PDGFRα(p-PDGFRα)、总S6和磷酸化S6(p-S6)蛋白表达进行免疫印迹分析。

图3: 通过流式细胞术检测，在用阿伐替尼处理7天后，PDGFAA/BB缺乏细胞中PDGFRA表面表达与基线相比的变化情况。

药代动力学分析显示，阿伐替尼能够顺利通过血脑屏障，达到治疗浓度。在两种PDGFRA基因变异的HGG模型中，阿伐替尼均展现出显著疗效，表现为PDGFRA信号传导通路被有效抑制、肿瘤生长明显减缓以及生存期显著延长 (图4) ，这为阿伐替尼在PDGFRA激活的HGG患者中的治疗应用提供了临床前依据。

图4: PPK(具有TP53、PDGFRA D842V和H3K27M突变的小鼠HGG异种移植模型)和BT245(具有PDGFRA扩增及H424V和P443L突变的人源弥漫性中线胶质瘤异种移植模型)在给予对照试剂或阿伐替尼处理后的Kaplan-Meier生存曲线图。

基于这些临床前研究结果，研究者进一步收集并分析了来自同情用药项目和其他合作者的真实世界数据，其中包含8名接受阿伐替尼治疗的儿童和成人HGG患者 (图5、图6) 。根据RAPNO标准评估，3/7名患者在放射学结果上呈现客观缓解 (部分或完全)，这些患者的PDGFRA的变异类型为扩增或18号外显子突变 (图7)。

图5: 8名患者的临床详情及分子分型。

图6: 阿伐替尼治疗后患者中出现的不良事件概述以及每种不良事件的患者发生人数。

图7：患者接受阿伐替尼治疗后，所有靶病灶联合采用RAPNO标准的最佳响应情况，病例8因在阿伐替尼治疗后生存期较短而无法进行影像学反应评估。

总体而言，尽管真实世界数据的研究样本量有限，PDGFRA分子分型与阿伐替尼治疗反应之间的关系还需要进一步阐明，但本研究已初步证实阿伐替尼对于治疗PDGFRA基因变异的HGG患者具有潜在临床价值，尤其是针对特定分子分型的患者。

Tags： Cancer Cell：阿伐替尼或可用于治疗PDGFRA突变的高级别胶质瘤