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他泽司他+R-CHOP
DLBCL是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常见的亚型,占所有淋巴瘤的约30%,且发病率随年龄增长而增加,约一半患者年龄超过60岁,近三分之一超过75岁。在60岁以上的患者中,DLBCL的标准一线治疗方案为R-CHOP(利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松),治愈率约为50-60%;30-40%的患者对R-CHOP治疗无效或早期复发,预后较差。
EZH2是PRC2复合体的催化亚单位,能够甲基化组蛋白3赖氨酸27(H3K27),导致转录抑制性标志物H3K27me3。EZH2的功能获得性突变和SWI/SNF复合体的功能丧失性突变在DLBCL中较为常见,导致对EZH2活性的异常增殖依赖。他泽司他(Tazemetostat)是一种选择性口服EZH2抑制剂,已获批用于EZH2突变阳性的复发难治性滤泡性淋巴瘤,并在DLBCL患者中显示出良好的安全性。
法国学者开展了一项II期研究,评估了他泽司他联合R-CHOP治疗老年初治DLBCL的疗效和安全性,近日发表于《EClinicalMedicine》。
研究方法
研究设计:该研究是一项开放标签、多中心二期研究,评估他泽司他联合标准剂量的静脉注射利妥昔单抗和CHOP方案的疗效和安全性。
治疗方案:患者接受最多六个周期的标准R-CHOP方案,每21天一个周期,同时从第一个周期的第二天开始连续使用他泽司他(800 mg,每日两次),随后进行两个周期的他泽司他和利妥昔单抗治疗。
入组标准:年龄在60至80岁之间的新诊断DLBCL患者,年龄调整后的国际预后指数(aaIPI)为1+或国际预后指数(IPI)为2+。
主要终点:治疗结束或提前停药时的PET扫描完全代谢缓解(CMR)率。
次要终点:无进展生存期(PFS)、反应持续时间(DOR)和总生存期(OS)。
研究结果
患者群体:共纳入122例患者,中位年龄为70岁,57%为女性,90.2%为III-IV期,70.5%为IV期,73.8%的IPI为3-5。
治疗接受情况:100例患者(82%)完成了计划的八个周期治疗,22例患者提前停药。停药原因包括:撤回同意(10例)、不良事件(6例)、死亡(2例)、协议偏差(2例)、疾病进展(1例)和医生决定(1例)。
疗效结果:92/122例患者(75.4%)在治疗结束或提前停药时达到CMR,8例患者(6.6%)达到部分代谢缓解(PMR),5例患者(4.1%)疾病进展,2例患者(1.6%)死亡(败血性休克),15例患者(12.3%)未评估。在排除因撤回同意而未评估的10例患者后,CMR率达到82.1%。中位随访时间为18.5个月,18个月的PFS和OS估计值分别为77.7%和88.8%。
生物标志物分析:对109例患者的生物标志物进行了分析,未发现EZH2突变状态、基因表达分类或LymphGen分类与CMR之间的显著相关性。
安全性:最常见的不良事件(AE)包括中性粒细胞减少症(53%)、贫血(51%)、恶心(47%)等。3级或以上AE发生在73%的患者中,主要是血液学AE。31例患者(25%)至少发生一次严重AE(SAE)。AE导致的治疗中断、停药和剂量减少的比例分别为4.1%、2.8%和2.4%。
总结
他泽司他联合R-CHOP在老年DLBCL患者中是可行的,并显示出有希望的CMR率。
尽管主要终点未达到预期的80%,但在排除因撤回同意而未评估的患者后,CMR率达到82.1%,显示出治疗效果。
联合治疗的安全性可接受,尽管存在一些血液学和非血液学AE,但大多数AE可通过调整剂量或治疗方案来管理。
需要更长时间的随访和补充生物标志物研究,以更好地了解这种联合治疗的潜在作用机制和预测治疗反应。
参考文献
Sarkozy C, et al.Efficacy of tazemetostat in combination with R-CHOP in elderly patients newly diagnosed with diffuse large B cell lymphoma: results of the EpiRCHOP phase II study of the LYSA.EClinicalMedicine . 2025 Mar 18:82:103157. doi: 10.1016/j.eclinm.2025.103157.
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