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脂蛋白(a)[Lp(a)]是一类由肝脏合成的脂蛋白,目前,绝大多数研究支持Lp(a)是动脉粥样硬化心血管疾病的独立危险因素。Lp(a)全球截点值为50 mg/dL,有14亿人(约1/5)的Lp(a)高于≥50 mg/dL。《中国血脂管理指南(2023年)》推荐以30 mg/dL作为中国人群Lp(a)的风险截点值。中国的Lp(a)相关流调与人群分布数据显示,30.6%的人群≥30 mg/dl。传统降脂方式,如改变生活方式、使用他汀类药物治疗等,在降低Lp(a)浓度方面的作用比较有限。
Lp(a)由LPA基因编码,因此,通过小干扰RNA(siRNA)技术抑制LPA mRNA表达可减少载脂蛋白(a)的产生,并降低Lp(a)的循环水平。Lepodisiran是一种小干扰RNA,通过破坏肝脏中产生载脂蛋白(a)的mRNA来减少Lp(a)的产生。
2025年美国心脏病学会年会(ACC.25)期间公布的一项研究结果显示,在血清Lp(a)浓度较高的患者中,lepodisiran可有效降低Lp(a)浓度,效果维持至少1年;基线和第180天使用lepodisiran 400 mg剂量时,在第240-第360天的降幅可高达95%,且未发生严重不良反应。该研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)。
截图来源:NEJM
这项随机、安慰剂对照研究在全球66家医学中心开展,纳入年龄≥40岁、Lp(a)浓度≥175 nmol/L(浓度较高)的患者320例。若患者正在使用他汀类药物、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂或其他可能影响Lp(a)浓度的药物,则在筛选入组前接受稳定剂量的药物治疗至少4周。基线时,所有患者中位Lp(a)浓度为253.9 nmol/L。研究人员将患者以1:2:2:2:2的比例随机分配接受以下治疗(均为皮下注射):
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基线及第180天:16 mg lepodisiran(36例)、96 mg lepodisiran(74例)和400 mg lepodisiran(69例);
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基线接受400 mg lepodisiran,第180天接受安慰剂(0.9%氯化钠)注射(72例);
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基线及第180天均接受安慰剂注射(69例)。
主要研究终点为第60天至第180天期间,Lp(a)浓度相较于基线时平均变化百分比(校正安慰剂影响后)。结果显示,lepodisiran 16 mg-16 mg组、lepodisiran 96 mg-96 mg组、基线时lepodisiran 400 mg组(即lepodisiran 400 mg-安慰剂组和lepodisiran 400 mg-400 mg组)Lp(a)浓度分别降低40.8%、75.2%、93.9%。
▲不同组Lp(a)浓度相较于基线时平均变化百分比(图片来源:参考文献[1])
次要结局显示,不同时间段内,lepodisiran均可带来Lp(a)浓度较基线时的显著下降,lepodisiran 400 mg-400 mg组在第240-第360天的降幅最大,为95%。
▲不同剂量lepodisiran在不同时间段内的降低Lp(a)的效果(内容来源:参考文献[1];图表制作:药明康德内容团队)
安全性方面,共有35例患者发生了严重不良事件,经研究者评估与lepodisiran和安慰剂均无关。在最高剂量的lepodisiran组中,共有12%(8/69)的患者出现剂量依赖性注射部位反应,主要为轻度反应。
该研究第一作者兼通讯作者,来自克利夫兰诊所的Steven E. Nissen教授表示:“在当前缺乏有效治疗手段的局面下,研发更多降低Lp(a)浓度的治疗方法是非常重要的”。
参考资料
[1] Steven E. Nissen, Wei Ni, Xi Shen, et al. Lepodisiran — A Long-Duration Small Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a). Published March 30, 2025. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2415818
[2] A Study of Lepodisiran in Participants With Elevated Lipoprotein(a) – ALPACA. Retired Mar 30, 2025. From https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Clinical-Trials/2025/03/27/18/03/alpaca
[3] ALPACA: Single Injection of Novel Lepodisiran Reduces Lp(a) Concentration. Retired Mar 30, 2025. From https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Journal-Scans/2025/03/24/16/30/sun-130pm-alpaca-acc-2025
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