环磷酰胺

CAR-T细胞疗法是一种针对复发/难治性血液系统恶性肿瘤的革命性治疗方法，其常见不良事件包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。ICANS表现为神经毒性症状，如意识混乱、谵妄、癫痫发作、头痛和失语等，其发病机制可能与内皮细胞激活导致血脑屏障功能障碍有关，进而引发中枢神经系统炎症和神经毒性。轻度ICANS通常通过支持性护理和抗癫痫治疗管理，严重病例则需要使用皮质类固醇来减轻炎症和神经症状，但皮质类固醇在某些严重ICANS病例中可能无效，部分重度 ICANS 患者病情迅速恶化，出现恶性脑水肿，甚至死于该不良事件。对于激素耐药的ICANS尚无标准治疗，目前正在探索的策略见下表。

Anakinra（IL-1受体拮抗剂）在临床研究中用于治疗和预防严重ICANS，但其反应率较低，起效时间较长，可能不适用于ICANS的紧急治疗。司妥昔单抗是靶向IL-6的单克隆抗体，可能通过抑制IL-6信号通路减轻ICANS患者的炎症反应和神经毒性，但其疗效尚需进一步研究确认。此外，ICANS的发生与CAR-T细胞剂量超过患者最大耐受剂量有关，尤其是在肿瘤负荷较高的情况下。使用rimiducid作为分子安全开关成功管理高分级类固醇难治性ICANS有所报道，但rimiducid的有效性依赖于CAR-T细胞中特定工程受体的存在，需要特定的基因修饰以实现rimiducid反应性，可能会增加治疗的复杂性和成本。最近的研究提倡使用鞘内注射皮质类固醇和细胞毒性药物治疗类固醇耐药的ICANS，但部分ICANS患者同时出现严重的血小板减少和凝血障碍，无法耐受鞘内化疗。Graham等报告了一例使用环磷酰胺成功治疗BCMA CAR-T细胞治疗后类固醇难治性ICANS的案例，但该患者症状进展缓慢，ICANS最严重程度仅为2级，表明患者经历的神经毒性相对较轻。相比之下，接受CD19靶向CAR-T细胞治疗的患者，ICANS发展和进展更快，症状更严重，甚至可能是致命的。目前临床上尚无对致命性ICANS普遍有效的治疗方法。

《American Journal of Hematology》近日报道了安徽医科大学第一附属医院一个病例，首次使用环磷酰胺成功治疗CD19 CAR-T引起的致命ICANS，该病例为ALL。

病例详情

患者为50岁女性，6年前诊断为急性淋巴细胞白血病（ALL），经过多次化疗和巩固治疗后疾病复发，于2024年3月入组CD19 CAR-T细胞的临床试验。在CAR-T细胞疗法前20天接受VIP方案（长春碱、柔红霉素和泼尼松）桥接化疗以降低肿瘤负荷（图A），随后接受氟达拉滨和环磷酰胺清淋（氟达拉滨25mg/m²，环磷酰胺250mg/m²，3天方案）以及CAR-T细胞输注（1×10⁶个CAR-T细胞/Kg）。CAR-T细胞产品采用非病毒电穿孔平台制造，包含直接结合CD19的单链抗体片段（scFv），与CD8α跨膜结构域相连，并整合CD28和CD3ζ信号结构域以激活和增强T细胞的细胞毒性。

患者在CAR-T细胞输注后第7天出现发热，最高体温达40.6°C，考虑为CRS，给予对乙酰氨基酚和托珠单抗治疗，但病情仍恶化，出现低血压和心动过速，需使用去甲肾上腺素维持血压稳定。及时启动静脉注射去甲肾上腺素维持血压稳定，给予美托洛尔控制心率，同时使用左乙拉西坦预防ICANS。

患者在输注后第11天出现失语，随后进展为癫痫发作，ICE评分为0（3级ICANS）。尽管体温正常，但血氧饱和度低至85%（3级CRS）。给予苯巴比妥钠和地西泮控制癫痫症状，并使用甲泼尼龙治疗ICANS和肺部炎症。

尽管使用积极的类固醇治疗，ICANS症状仍未改善且进一步恶化。头部CT扫描显示脑水肿和鼻窦炎。从第9天开始，每 6h 给予 10mg IV 地塞米松，持续2天。因患者精神状态持续恶化，调整类固醇方案为每天1g甲泼尼龙，连续3天。

由于患者精神状态和低氧血症恶化，于输注后第12天进行气管插管并转入ICU。为了消除CAR-T细胞相关的神经毒性，于第13天给予环磷酰胺，剂量为每平方米体表面积1.5g/m²。环磷酰胺给药后不久，细胞因子水平迅速下降（图B），CAR-T细胞拷贝数也相应减少（图C）。T 细胞比值的监测也表明患者的免疫系统正在经历恢复（图D）。

给予环磷酰胺和支持治疗后，患者意识状态逐渐改善，于第21天成功撤除呼吸机并拔管，于第24天转回血液科病房。MRI显示脑水肿有所改善，除白质多发高信号外，无明显颅内异常（图E）。骨髓检查显示白血病缓解。患者于第37天出院（图F）。

在随后的8个月中，患者每月进行MRD评估，结果均保持阴性。患者仍在等待合适供者进行骨髓移植。末次随访时患者未出现迟发性神经毒性，白血病仍处于完全缓解状态。

总结

这是首次报道使用环磷酰胺成功治疗由CD19 CAR-T细胞疗法引起的致命ICANS的病例。环磷酰胺是一种简单、经济且高效的治疗手段，成功地挽救了这名患者的性命。环磷酰胺能够迅速清除CAR-T细胞，降低细胞因子水平，有效控制神经毒性并防止致命的脑水肿。尽管环磷酰胺清除了大部分CAR-T细胞，但并未完全抑制其抗白血病活性。此外，患者在ICU的支持性护理下，迅速克服化疗引起的感染风险和骨髓抑制增加的风险，且未观察到新的并发症。

未来需要进一步研究以评估反复淋巴细胞清除对CAR-T细胞疗法疗效的影响以及环磷酰胺对患者的细胞毒性效应。

参考文献

Hou, Z., Jiang, Y., Fu, Y., Ruan, M., Meng, D., Li, Y., Zhao, D., Yang, J., Long, Z. and Ge, J. (2025), Cyclophosphamide Abrogates Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome Associated With CAR-T Cell Therapy. Am J Hematol. https://doi.org/10.1002/ajh.27671

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