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背景:椎间盘退变(IDD)可导致椎间盘(IVD)失去正常的生理结构,并伴有进行性纤维化,这是中老年患者腰痛(LBP)的根本原因。IDD影响全球90%的人口,并严重影响生活质量。研究表明,IDD主要由髓核细胞(NPC)凋亡,细胞外基质(ECM)降解和炎症浸润引起,其中炎症浸润是IVD疾病发作和持续的关键。与正常IVD相比,退化的IVD可产生各种炎症因子,进一步激活机体的免疫反应,产生级联反应,并释放大量炎性细胞因子,使IDD反复延长和持续。因此,减少炎症反应被认为是治疗IDD的重要策略。目前IDD的临床治疗主要集中在缓解疼痛,神经支持和手术治疗,但缺乏能够有效缓解椎间盘炎症以改善椎间盘营养的药物。
作为传统的中医药,二仙汤(EXD)具有平衡人体阴阳、补益肝肾、活血化瘀的作用,药理研究表明,二仙汤具有调节抗氧化、内分泌代谢、维持免疫平衡、改善微循环等作用。许多研究表明,EXD具有抗骨质疏松症作用,修复脊髓损伤的能力,缓解更年期症状和抗抑郁药特性。该研究旨在阐明EXD对mTOR/HIF-1途径的干预作用,以改善椎间盘免疫炎症和髓核细胞营养,并证明EXD可用于IDD。
方法:制备二仙汤(EXD)提取物(仙茅、淫羊藿、巴戟天、知母、黄柏、当归,9:9:9:6:6:9)并采用UPLC进行质量控制。选用24只雌性新西兰白兔建立椎间盘退变(IDD)模型,随机分为对照组、IDD模型组(生理盐水)、IDD+EXD高剂量组(7.6 mL/kg/d)和低剂量组(3.8 mL/kg/d)。通过L4/5椎间盘纤维环穿刺法诱导IDD,术后采用ELISA检测血清炎症因子,H&E和番红O固绿染色评估椎间盘组织病理学变化,Micro-CT测定椎间盘高度指数(DHI)。
网络药理学分析结合TCMSP、OMIM等数据库筛选EXD活性成分与IDD靶点,构建PPI网络并进行GO/KEGG通路富集。血清代谢组学采用UPLC-Q-TOF-MS技术,通过PCA和OPLS-DA分析差异代谢物。免疫组化、Western blot和免疫荧光检测NPCs中AKT1、mTOR、HIF-1α和STAT3蛋白表达。体外实验分离兔NPCs,CCK-8法检测不同浓度EXD含药血清(0%-20%)对IL-1β诱导退变模型细胞增殖的影响。
结果:EXD可减轻炎症反应,恢复IVD高度,减轻IDD。代谢组学和网络药理学分析表明,EXD主要通过mTOR和HIF-1信号通路发挥治疗作用,其活性成分包括脱水淫羊藿素、β-谷甾醇、山萘酚、槲皮素和豆甾醇,与这些通路中的关键靶点紧密结合。EXD可降低炎症因子水平,抑制NPC凋亡,上调关键蛋白p-mTOR、HIF-1α和p-AKT。而HIF-1抑制剂BAY 872243则可增加炎症因子水平,导致NPC恶化。
结论:该研究通过将代谢组学分析、网络药理学、实验相结合,系统地阐明了EXD对IDD的治疗效果。发现EXD通过调节mTOR和HIF-1信号通路来调节椎间盘细胞的代谢和炎症反应。这些发现可能支持EXD可用于治疗IDD。
原始出处:
Wang X, Ren G, Chen B. Integrating metabolomics and network pharmacology to study the mechanism of Er-Xian Decoction in improving intervertebral disc degeneration. J Ethnopharmacol. Published online March 24, 2025. doi:10.1016/j.jep.2025.119702
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