2025年2月11日，国际肿瘤学期刊《柳叶刀 · 肿瘤》（The Lancet Oncology）在线刊发了由中国专家牵头的一项局部进展期胃癌多中心大型临床研究RESOLVE的5年OS更新随访结果。北京大学肿瘤医院季加孚教授、沈琳教授和张小田教授为本文的共同通讯作者。初步研究结果已于2021年在《The Lancet Oncology》杂志上正式发表^[1]。2023年ESMO大会上，RESOLVE研究团队的张小田教授首次公布了治疗后的5年生存结果^[2]。本次5年生存结果又在《柳叶刀 · 肿瘤》期刊发表^[3]，本文将对更新的5年生存数据进行介绍和解读，并探讨其在中国局部进展期胃癌围手术期患者的重大意义。
研究背景
多中心RESOLVE试验比较了围术期使用S-1联合奥沙利铂（SOX方案）、术后使用SOX方案与术后使用卡培他滨联合奥沙利铂（CapOx方案）在胃癌或胃食管结合部癌中的疗效。由于早期生存数据不成熟，首次分析未报告总生存期的数据。本文提供了RESOLVE试验生存数据的更新分析。

研究设计
这项随机、开放标签的3期研究纳入了年龄≥18岁、临床分期为cT4aN+M0或cT4bNanyM0的胃癌或胃食管结合部腺癌患者。这些患者符合D2淋巴结清扫术适应症，且Karnofsky功能状态评分≥70分。通过交互式网络应答系统，所有合格患者根据参与中心和Lauren分型进行分层，按1:1:1的比例随机分配至辅助性CapOx组、辅助性SOX组和围术期SOX组。

辅助性CapOx组：术后治疗8个周期，每个周期21天，第1天静脉注射奥沙利铂130 mg/m²，并在第1-14天口服1000 mg/m²的卡培他滨（每日两次）。

辅助性SOX组：术后治疗8个周期，每个周期21天，第1天静脉注射奥沙利铂130 mg/m²，并在第1-14天口服40-60 mg 的S-1（每日两次）。

围术期SOX组：术前治疗3个周期，术后治疗5个周期，每个周期21天，第1天静脉注射奥沙利铂130 mg/m²，并在第1-14天口服40-60 mg S-1（每日两次），随后进行3个周期的S-1单药治疗。

本研究的研究假说是验证围术期SOX相较于辅助性CapOx在主要终点——无病生存期（DFS）的优效性，以及辅助性SOX相较于辅助性CapOx的非劣效性（风险比[hazard ratio，HR]的非劣效界值为1.33）。这部分结果此前已报告。本最终报告聚焦于次要终点——5年总生存期（5y-OS），同样在改良意向治疗人群（modified intend-to-treat，mITT）中评估。其他次要终点（R0切除率和安全性）未在本分析中更新。本研究在ClinicalTrials.gov注册（NCT01534546），并已完成。

研究结果 2012年8月15日至2017年2月28日期间，本研究共随机分配1094例患者，其中1022例患者纳入mITT：辅助性CapOx组345例（男性259例，女性86例），辅助性SOX组340例（男性238例，女性102例），围术期SOX组337例（男性271例，女性66例）。截至2022年4月7日，中位随访时间为62.8个月（四分位数：52.0-75.1）。

5年总生存期（5y-OS）
辅助性CapOx方案组的5y-OS率为52.1%（95%置信区间为46.3%-57.5%），辅助性SOX方案组为61.0%（55.3%-66.2%），围手术期 SOX方案组为60.0%（54.2%-65.3%）。

就生存率而言，与辅助性CapOx方案相比，围术期SOX治疗（HR 0.79；95% CI 0.62-1.00，p=0.049）和辅助性SOX治疗（HR 0.77；95%CI 0.61-0.98，p=0.033）均显著延长了OS（图1A和图1B）。

图1A. 围术期SOX和辅助性CapOX方案OS比较的KM曲线

图1B. 辅助性SOX和辅助性CapOX方案OS比较的KM曲线

此外，在亚组分析中，与辅助性 CapOx 方案相比，围手术期 SOX 方案在女性患者、胃癌患者以及非肠型疾病亚组患者中显著延长了总生存期（图1C）。

图1C. OS的亚组分析（围术期SOX方案和辅助性CapOX方案）

与辅助性 CapOx 治疗相比，辅助性 SOX 方案在年龄＜ 65 岁的患者、胃癌患者、非肠型疾病患者、N + 患者以及 T4a 期疾病亚组患者中改善了总生存期（图1D）。

图1D. OS的亚组分析（辅助性SOX方案和辅助性CapOX方案）

5年无病生存期（5y-DFS）
事后分析显示，辅助性CapOX 方案组、辅助性SOX 方案组和围手术期SOX方案组的5y-DFS率分别为45.8%（95% CI 40.2%-51.2%）、50.8%（45.2%-56.2%）和53.2%（47.4%-58.6%）（图2A和图2B）。与辅助性CapOX方案组相比，围手术期SOX方案组显示出显著更长的无病生存期（HR 0.79；95% CI 0.63-0.98；P = 0.034）。由于 95% 置信区间的上限低于非劣效性阈值，因此可以确定辅助性 SOX 方案不劣于辅助性 CapOX方案（HR 0.86；95% CI 0.69-1.06；P=0.16）。

图2A. 5y-DFS的事后分析（KM曲线：围术期SOX方案和辅助性CapOX方案）

图2B. 5y-DFS的事后分析（KM曲线：辅助性SOX方案和辅助性CapOX方案）

与辅助性CapOX方案相比，围手术期SOX方案在女性患者、非肠型疾病以及N+疾病亚组患者中，显著降低了DFS事件的发生风险（图2C）。在所有亚组中，辅助性SOX方案与辅助性CapOX方案的无病生存期相似（图2D）。

图2C. 5y-DFS的事后分析（围术期SOX方案和辅助性CapOX方案）

图2D. 5y-DFS的事后分析（辅助性SOX方案和辅助性CapOX方案）

研究结论
与原先报告的3年无病生存期分析结果一致，RESOLVE试验的5年总生存期分析证实了相较于标准辅助性CapOx方案，围术期SOX治疗和辅助性SOX治疗能带来生存获益。SOX方案无论是作为围术期治疗还是辅助治疗，均成为亚洲局部晚期胃癌或胃食管结合部癌患者的潜在标准治疗模式。

评述
与对3年无病生存期的初步分析结果一致，RESOLVE试验对5年总生存期的进一步分析证实，围手术期SOX和术后辅助性SOX相较于术后辅助性CapOx具有生存获益优势，OS均达到优效性结果。同时，和术后辅助CapOx相比，围手术期SOX也继续显示出更高的DFS，术后辅助性SOX也非劣于术后辅助性CapOx。这一最新分析强化了试验的初步发现，以及胃和胃食管交界性腺癌围手术期化疗的总体生存获益，支持了亚洲人群采用围手术期治疗策略。

值得注意的是，RESOLVE研究精准筛选并纳入了临床分期偏晚cT4aN+M0或cT4bNanyM0的患者，这可能是临床实践中最有可能从围手术期化疗中获益的人群。此外，在本研究中，N + 期疾病患者有可能对围手术期 SOX 方案和辅助性 SOX 方案表现出更好的治疗反应。这些结果为筛选可能从围手术期化疗中获得更好治疗效果的患者提供了有价值的参考。

总之，无论是作为围手术期治疗方案还是辅助治疗方案，SOX方案有望成为亚洲局部进展期胃或胃食管交界癌患者潜在的标准治疗模式。期待后续以SOX为基础的联合治疗方案能给胃癌围手术期治疗带来新的突破。

 

参考链接：

[1] Xiaotian ZHANG, Han LIANG, Ziyu LI, Yingwei XUE, et al. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8): 1081-1092.

[2] X. Zhang, et al. 2023 ESMO #LBA78

[3] Zhang et al. Lancet Oncol. Published: February 11, 2025

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