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脑出血(ICH)是一种预后极差的卒中亚型,其早期炎症反应是导致神经损伤的主要因素。近年来,临床研究表明,CXC趋化因子受体3(CXCR3)及其配体系统可能通过介导神经免疫交互作用加剧神经功能障碍,成为ICH治疗的潜在靶点。CXCR3在自然杀伤(NK)细胞中表达,而NK细胞在ICH中被证实具有致病性。然而,CXCR3如何促进NK细胞在ICH中的浸润和功能,以及抑制CXCR3是否能够改善神经功能结局,尚未完全阐明。本研究首次通过临床前实验揭示了CXCR3在介导NK细胞从外周系统进入出血性脑组织中的作用及其对神经损伤的影响。
研究方法上,实验采用12-14周龄的雄性野生型(WT)和CXCR3基因敲除(CXCR3-KO)C57BL/6小鼠,通过胶原酶诱导右侧纹状体ICH模型。术后通过流式细胞术分析脑组织和脾脏中NK细胞的分布及CXCR3表达水平,同时采用免疫荧光染色和透射电镜观察白质损伤情况。行为学测试包括圆柱测试、加速旋转棒测试和网格行走测试,评估运动功能恢复。此外,通过静脉过继转移WT或CXCR3-KO小鼠的NK细胞至Rag2⁻/⁻γc⁻/⁻小鼠,验证CXCR3在NK细胞迁移中的作用。CXCR3拮抗剂AMG487在ICH后2小时开始腹腔注射,每日两次,持续7天,以评估其治疗效果。
图1:CXCR3和CXCL10在出血半球中的表达上调
研究结果显示,ICH后出血半球CXCR3 mRNA表达从第3天开始显著上调,且CXCR3+白细胞是其主要来源。与WT小鼠相比,CXCR3-KO小鼠脾脏中NK细胞比例显著增加,提示CXCR3缺失导致NK细胞在外周滞留。过继转移实验证实,WT来源的NK细胞在出血脑组织中的归巢能力显著强于CXCR3-KO来源的NK细胞,表明CXCR3是NK细胞迁移的关键介质。此外,CXCR3-KO小鼠出血半球中表达干扰素-γ(IFN-γ)的NK细胞减少,颈髓皮质脊髓束完整性更好,运动功能显著改善。CXCR3拮抗剂AMG487的治疗效果与基因敲除一致,显著减少了白质损伤并促进了神经功能恢复。
图2:ICH后NK细胞积累和IFN-γ表达依赖于CXCR3
本研究表明,CXCR3通过介导NK细胞向出血脑组织的浸润,加剧了ICH后的神经炎症和白质损伤。抑制CXCR3能够减少NK细胞的脑内聚集,降低IFN-γ的分泌,从而改善运动功能和白质完整性。这一发现为ICH的治疗提供了新的研究方向,尤其是针对CXCR3的靶向干预策略。未来研究可进一步探索CXCR3在不同人群中的作用,以及开发特异性更高的CXCR3拮抗剂以推动临床转化。
原始出处:
Ng, A. C. K., Zhang, C., Lam, T. L., et al. (2025). CXCR3-mediated natural killer cell infiltration exacerbates white matter injury after intracerebral haemorrhage. *Brain*, *148*(4), 293-306. https://doi.org/10.1093/brain/awaf108
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