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引言

癌症不仅是遗传变异的结果，其生存环境——肿瘤微环境（TME）的复杂性更是治疗成败的关键。其中，纤维炎症反应（Fibroinflammation）作为TME的核心特征，在肿瘤发生、转移与耐药中扮演着“双刃剑”角色。这一过程由成纤维细胞与先天免疫细胞协同驱动，通过纤维化（ECM重塑）与慢性炎症持续重塑肿瘤生态。理解纤维炎症的作用机制，或将为攻克癌症提供新突破口。

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一、肿瘤细胞如何“操控”纤维炎症？

癌细胞内在致癌和肿瘤抑制途径通过驱动调节TME纤维化和炎症的异常细胞信号传导，产生了一个有利于癌细胞存活、增殖和转移的复杂生态系统。

1. 激活CAFs：肿瘤释放TGF-β、IL-6等因子，刺激邻近的癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌更多胶原蛋白，导致ECM硬化，形成物理屏障限制药物渗透。 

2. 招募免疫“叛军”：癌细胞释放CXCL12、VEGF等趋化因子，募集并极化巨噬细胞（TAMs）、中性粒细胞（TANs），使其分泌促炎细胞因子（如IL-1β、IL-10），进一步加剧纤维炎症。

3. “恶性循环”信号轴：CAFs与TAMs通过TGF-β、IL-6等通路相互激活，形成正反馈循环，推动ECM异常沉积与免疫抑制。

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二、CAFs的异质性

成纤维细胞是肿瘤微环境中最重要的细胞类型之一，它们在肿瘤的发生和发展中发挥着多重作用。成纤维细胞的异质性表现在不同的亚型上，每种亚型在肿瘤微环境中扮演着不同的角色。例如，位于肿瘤边缘的肌成纤维CAFs通过分泌LOX蛋白交联胶原，形成致密基质阻碍T细胞浸润；而肿瘤核心的iCAFs则通过IL-6等招募免疫抑制性髓系细胞，营造“冷肿瘤”微环境。

1. 肌成纤维细胞（myCAFs）：这些细胞是肿瘤微环境中主要的成纤维细胞亚型，具有高度的增殖能力和产生ECM的能力。CAFs通过产生大量的胶原蛋白和其他ECM成分，促进肿瘤的生长和侵袭。此外，CAFs还能通过分泌多种细胞因子和生长因子，调节肿瘤微环境中的免疫反应。

2.炎症性成纤维细胞（iCAFs）：这些细胞主要通过分泌促炎细胞因子，如IL-6和IL-1β，来调节肿瘤微环境中的免疫反应。iCAFs能够招募免疫抑制性细胞，如调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），从而抑制抗肿瘤免疫反应。

3.抗原呈递成纤维细胞（apCAFs）：这些细胞具有一定的抗原呈递能力，能够激活T细胞，但它们在肿瘤微环境中通常被抑制。apCAFs的存在可能表明肿瘤微环境中存在一定的免疫活性，但这种活性往往不足以抑制肿瘤的生长。

4.肿瘤抑制性成纤维细胞：这些细胞具有抑制肿瘤生长的特性，通过产生抗炎细胞因子或抑制ECM的产生来实现。然而，这些细胞在肿瘤微环境中的具体作用仍需进一步研究。

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三、纤维炎症如何“改写”肿瘤免疫状态？

纤维炎症反应与肿瘤免疫状态密切相关。一方面，纤维炎症反应通过产生大量的ECM成分，形成物理屏障，限制免疫细胞的浸润，从而抑制抗肿瘤免疫反应。另一方面，纤维炎症反应还能够通过调节免疫细胞的极化和功能，进一步抑制抗肿瘤免疫反应。纤维炎症通过以下机制将TME推向免疫抑制的深渊：

1. 物理屏障：ECM硬化形成“沙漠化”区域，阻止CD8+ T细胞浸润（免疫排斥型肿瘤）。

2. 生化压制：CAFs分泌CXCL12结合T细胞表面的CXCR4受体，将其“诱捕”在肿瘤外围；TGF-β直接抑制T细胞活性，并诱导调节性T细胞（Treg）扩增。

3. 巨噬细胞极化：CAFs通过IL-34–CCL8轴驱使巨噬细胞向M2型（促修复表型）转化，分泌IL-10、PD-L1等抑制免疫应答。

4. 血管畸形：异常ECM导致血管渗漏，加剧肿瘤缺氧，进而诱导VEGF过度分泌，形成功能失调的血管网络，进一步限制免疫细胞运输。

在胰腺癌等“冷肿瘤”中，纤维炎症主导的ECM信号与基质硬度抑制免疫活性；而“热肿瘤”（如部分黑色素瘤）虽存在T细胞浸润，但因CAFs大量表达PD-L2、FASL等，仍可能导致免疫治疗无效。

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四、攻克纤维炎症的破局之道

CAF在癌症发展过程中发挥的促瘤作用使其成为抗癌治疗的理想靶点。CAF导向的抗癌策略通常可分为靶向CAF的肿瘤促进功能、下游效应器和CAF激活表型的正常化。

抗CAF治疗主要集中在通过靶向特定表面标记物去除CAF，例如成纤维细胞活化蛋白（FAP）。以FAP+CAF为目标的DNA疫苗增加了CD8+和CD4+T细胞在肿瘤内的浸润。进一步的策略，如FAP-CAR-T细胞治疗和FAP靶向溶瘤腺病毒促进针对FAP+CAF的特异性免疫攻击，上调促炎细胞因子，增加抗原呈递、T细胞功能以及转运，从而增强抗肿瘤疗效。

Simlukafusp alfa（FAP-IL2v，RO6874281/RG7461）是一种免疫细胞因子，包含针对FAP的抗体和对IL-2Rβγ具有偏向性亲和力的IL-2变体。它被证明是一种有效的免疫细胞因子，在体外和体内增强了基于T细胞和NK细胞的不同癌症免疫疗法的疗效。

另一种策略是靶向CAF的下游效应器和/或信号通路，包括CAF衍生的细胞因子和趋化因子。例如，针对IL-6、IL-6R和IL-6下游JAK/STAT3信号通路的药物已被FDA批准用于骨髓增生性疾病和自身免疫性疾病，以抑制FAP+CAF诱导促炎细胞因子和促血管生成因子，它们增加癌细胞增殖和转移，并负性调节T细胞和NK细胞毒性活性。

除IL-6外，靶向TGF-β信号的治疗剂还可以干扰CAF的激活或减少CAF的数量，从而抑制肿瘤生长并具有抗肿瘤作用。Galunisertib是一种TGF-βRI激酶抑制剂，可特异性下调SMAD2的磷酸化，从而消除经典途径的激活。其已经对胶质母细胞瘤、肝细胞癌和胰腺癌患者进行了研究。

此外，靶向CAF还可以将促肿瘤性CAF的激活状态恢复为相对静止状态或肿瘤抑制表型。维生素D治疗可诱导基质重编程，使CAF活化表型正常化，抑制炎症和纤维化，提高化疗药物的摄取和胰腺星状细胞的存活率。

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结语

纤维炎症反应如同一张交织的网，连接着肿瘤进展、免疫逃逸与治疗耐药。随着对CAFs异质性和动态互作的深入理解，靶向纤维炎症的策略正从“粗放型”走向“精准化”。未来，结合多组学技术、新型药物递送系统和跨学科合作，我们有望将“促癌微环境”转化为“治疗突破口”，让更多患者受益于这场癌症治疗的变革。

 

参考资料：

1.Cancer-associated fibroblasts andresistance to anticancer therapies: status, mechanisms, and countermeasures. CancerCell Int. 2022; 22: 166.

2. The fibroinflammatory response in cancer. Nat Rev Cancer.2025 Mar 17.

Tags： 癌症纤维炎症反应：肿瘤微环境的隐形推手