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小于胎龄儿(SGA)是指出生体重和/或身长低于同胎龄正常值两个标准差的新生儿,约10%的SGA儿童在儿童期无法实现追赶生长,导致成年终身高显著低于遗传潜力。目前,重组人生长激素(GH)每日皮下注射是唯一获批的治疗方案,但长期治疗依从性差、局部不良反应及治疗负担重等问题限制了其临床应用。Somapacitan是一种新型每周一次的长效生长激素衍生物,通过可逆性白蛋白结合技术延长半衰期,已在成人生长激素缺乏症(GHD)中证实疗效。本研究旨在评估每周一次Somapacitan(0.16、0.20、0.24 mg/kg/周)与每日GH(0.035、0.067 mg/kg/天)在未经治疗的SGA儿童中的疗效、安全性及生物活性胰岛素样生长因子I(IGF-I)反应,探索最佳剂量方案。
REAL5是一项多中心、开放标签、随机对照的Ⅱ期临床试验,纳入62例未经治疗的SGA矮小症儿童(64.5%为男性),按1:1:1:1:1随机分配至Somapacitan三个剂量组(0.16、0.20、0.24 mg/kg/周)或每日GH两个剂量组(0.035、0.067 mg/kg/天)。研究分为26周主阶段、26周扩展期及正在进行的4年安全性扩展期。主要终点为52周时的身高速度(HV,cm/年),次要终点包括身高标准差评分(HSDS)、骨龄进展、IGF-I及IGFBP-3水平、生物活性IGF-I浓度及安全性。治疗依从性通过电子日记记录,药代动力学/药效学(PK/PD)建模分析暴露-反应关系。所有不良事件(AEs)均记录并评估与药物的关联性。
研究结果
1.疗效表现:
·身高速度:52周时,Somapacitan 0.16、0.20、0.24 mg/kg/周组的HV分别为8.5、10.4、10.7 cm/年,每日GH 0.035、0.067 mg/kg/天组为9.3、11.2 cm/年。剂量依赖性增长显著(P<0.001),但组间差异无统计学意义。
·身高改善:Somapacitan组HSDS从基线(-3.01~-3.07)提升至-2.24~-2.30,每日GH组提升至-2.25~-2.37,两组骨龄/实际年龄比值均接近0.7,无加速成熟迹象。
·IGF-I反应:所有治疗组总IGF-I SDS显著升高,Somapacitan 0.24 mg/kg/周组达+2.75,与每日GH 0.067 mg/kg/天组(+1.83)相当。生物活性IGF-I峰值在Somapacitan高剂量组(1.33~1.38 ng/mL)与每日GH组(0.94~1.25 ng/mL)相似,但谷值浓度更低。
2.安全性与耐受性:
·所有治疗组不良事件发生率低且多为轻度(96.9%~95.4%依从性)。Somapacitan组注射部位反应仅1例(轻度脂肪萎缩),无中和抗体产生。
·每日GH组1例发生1型糖尿病(可能与治疗无关),1例腹股沟疝(轻微)。两组实验室指标(血糖、血脂)及心电图均无临床显著变化。
3.暴露-反应关系:
·PK/PD模型显示,HV与Somapacitan暴露量(Cavg)及IGF-I平均变化(ΔIGF-Iavg SDS)呈正相关(R²=0.43),0.24 mg/kg/周剂量组疗效最优。
基线(第0周)及第52周的观察平均身高速度
Somapacitan每周一次给药在SGA儿童中展现出与每日GH相当的促生长效果及安全性,且未增加局部不良反应风险。高剂量(0.24 mg/kg/周)因更优的暴露-反应关系被选为后续Ⅲ期研究剂量。该方案有望通过减少注射频率显著提升治疗依从性,为SGA矮小症提供更便捷的治疗选择。长期安全性及更大规模Ⅲ期试验(REAL8/9)将进一步验证其临床价值。
原始出处:
Juul A, Backeljauw P, Højby M, Frystyk J, Kawai M, Kildemoes RJ, Lemminger AK, Linglart A, Zuckerman-Levin N, Horikawa R. Somapacitan in Children Born SGA: 52-Week Efficacy, Safety, and IGF-I Response Results From the Phase 2 REAL5 Study. J Clin Endocrinol Metab. 2025 Mar 17;110(4):1086-1095. doi: 10.1210/clinem/dgae616. PMID: 39271158; PMCID: PMC11913088.
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