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引言

任何给定抗原的抗肿瘤效力取决于多种属性的组合，其中一些属性是T细胞靶点独有的，例如免疫原性和有效的交叉呈递；而另一些则适用于任何形式的靶向治疗，例如人群范围内的流行率、疾病特异性、克隆性和功能意义。

确定这些特征的最佳组合非常重要。例如，突变衍生的新抗原具有很好的免疫原性，但往往是个性化的，而自身抗原广泛适用，但免疫原性较低。目前积累的临床经验为了解自身抗原和突变衍生的新抗原的适用性提供了宝贵的见解，以下四个主要参数囊括了有助于抗原治疗效果的各种特性：包括每个抗原类别在患者群体中的流行率、每个类别对肿瘤细胞而非体细胞的特异性、不同抗原的免疫原性和克隆性。

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全人群流行率

抗原在人群中的流行率是其治疗效用的一个重要决定因素。一些癌症抗原，如癌症生殖系抗原，表现出很高的流行率，并且根据肿瘤类型和疾病阶段显示出不同的频率。例如，在约20%的原发性恶性黑色素瘤、48%的转移性黑色素瘤和25%的卵巢癌中观察到癌症生殖系抗原MAGE-A1，但其仅出现在3.5%的白血病中。值得注意的是，与所有T细胞抗原一样，复发性新抗原的治疗靶向取决于特异性HLA-肽复合物，这需要高度流行的HLA和肽的组合。此外，非典型新抗原的流行最终取决于潜在生成过程的稳健性和前体蛋白在肿瘤中的普遍性。

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肿瘤特异性

为了使癌症治疗能够耐受，细胞毒性应该尽可能仅限于肿瘤，健康组织中的细胞毒性必须少得多。尽管共享TAA有一些自己的基本优势，但在肿瘤特异性方面还有些不足。例如，靶向抗MART-1可能引起致命的心脏毒性和细胞因子释放综合征。相反，肿瘤生殖系抗原的独特表达模式使其具有更好的肿瘤特异性，这类药物在TCR-T临床试验中占主导地位，NY-ESO-1 TCR-T有望成为一种有效且可耐受的治疗方法。

由于新抗原来源于肿瘤发生过程中积累的体细胞突变，因此它们表现出更强的肿瘤特异性。靶向新抗原时的一个主要问题是对野生型的交叉反应性。大多数发现的新抗原是在新肽的TCR暴露区发生点突变，因此，它们的HLA锚定区与健康组织中HLA复合物的锚定区相似。从这个角度来说，移码衍生的新抗原肿瘤特异性可能优于点突变的新抗原。

非典型抗原的特异性尚未有深入的研究，这可能取决于它们产生的潜在过程。例如，癌症相关的染色体异常可能会增加肿瘤中新蛋白亚型的比例。同样，即使基本的生殖系抗原在癌症细胞中没有差异性激活，过表达和癌症生殖系前体基因也可能产生差异表达的非典型抗原。另外，肿瘤微环境中的因素，如炎症条件下产生的IFN-γ，可以增强局部生成过程，如核糖体滑动事件或单个氨基酸取代。非标准肿瘤抗原是否具有良好的耐受性仍需要进一步研究。

致癌病毒表现出对其驱动致癌组织的嗜性，例如，高危HPV株主要感染肛门生殖器组织的粘膜上皮和口咽，肝炎病毒慢性感染肝脏，EB病毒存在于咽部上皮细胞、B细胞和自然杀伤细胞中，MCPyV感染皮肤细胞。基于差异性组织嗜性可以将病毒抗原看做组织特异性或共享抗原，如果瘤外感染不广泛，肿瘤外影响可能是可耐受的，或者至少是可以控制的。

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免疫原性

抗原的免疫原性主要有三个变量：（1）反应性T细胞对某种抗原的功能亲和力；（2） 肿瘤细胞上的抗原表达水平或细胞表面密度；以及（3）通过DC1细胞的有效交叉呈递。值得注意的是，免疫原性受到抗原和炎症环境的高度影响，可以被视为一种潜在的特性，而不是抗原自主特性。

多种因素影响功能亲合力，包括TCR亲和力、细胞表面密度、共刺激相互作用的功能（例如CD8:HLA、CD80/86:CD28和ICAM-1/LFA-1）和细胞内信号通路。有效的T细胞触发需要中等功能亲和力以允许连续和足够的作用时间。低亲和力的TCRs不会诱导充分的活化，而过高的亲和力可能导致无能或清除。与病毒抗原或新抗原相比，观察到针对肿瘤相关自身抗原的亲和力较低。约10μM的 Kd 被认为是肿瘤相关自身抗原的抗肿瘤疗效和自身免疫风险之间的最佳平衡。

除了亲和力外，TCR信号传导还取决于平衡时TCR-pHLA相互作用的数量。这是一种复杂的相互作用：长TCR-pMHC半衰期在低pMHC密度下会引起T细胞活化受损，但在高抗原密度下这些是非限制性的。此外，pMHC抗原密度取决于前体蛋白的表达水平、降解率以及肽与HLA相互作用本身的亲和力。

在肿瘤中，内源性表达的HLA-I TAA（如NY-ESO-1和MAGE-1）在肿瘤细胞中检测到10-150个拷贝的比例。根据多个癌症细胞系的量化数据，新抗原似乎在每个细胞中表现为几到几十个拷贝。许多非典型抗原是有缺陷的、不稳定和短暂的。由于它们的快速降解，估计它们在每次翻译事件中产生MHC-I肽的效率高出五倍。而细胞内病毒和微生物病原体已经进化出分子机制来降低其衍生抗原的呈递密度，因此它们可能不是理想的治疗靶点。

此外，不稳定蛋白抑制交叉呈递的作用可能降低非典型抗原的抗肿瘤免疫。这可以通过接种疫苗或给予抗CD40来增强交叉呈递来改善。这些干预措施标志着利用非典型和低表达抗原进行癌症治疗尚未开发的机会。

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抗原克隆性

除了抗原的数量外，其在癌症细胞中的分布（克隆性）也很关键。由于肿瘤内异质性和TMB是抗肿瘤免疫和免疫治疗反应性的重要决定因素，免疫系统检测和消除携带抗原细胞的能力取决于其在肿瘤内的克隆分布。事实上，新抗原克隆的负荷和比例与肺癌和黑色素瘤对ICB的反应相关。

肿瘤抗原的克隆性差异很大，尽管自身抗原通常被认为是克隆性的，但由于局部DNA甲基化状态不同，发现肿瘤内癌症生殖系抗原的表达是异质的。大多数突变驱动的新抗原源于乘客突变，但共享新抗原亚组往往具有克隆性，使其成为优越的治疗靶点。但是，即使靶向源自重要功能的克隆抗原，也可能出现逃避。因此，就像靶向治疗一样，无论抗原克隆性如何，在可能的情况下，都应该考虑同时或顺序靶向多种抗原的组合方法。

参考资料：

1.The landscape of T cell antigens for cancer immunotherapy. Nat Cancer. 2023 Jul 6.

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