慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种具有显著家族风险的癌症，其家族成员的风险比一般人群高出八倍。尽管如此，CLL的遗传风险仍有很大一部分未被解释清楚。CLL患者不仅面临较高的二次癌症风险，而且这些二次癌症的发展可能与CLL及其治疗引起的免疫失调有关，同时也可能受到环境和遗传因素的影响。随着CLL患者长期生存率的提高，识别出具有二次癌症风险的患者对于改善患者的生活质量具有重要意义。CLL患者的二次癌症风险较高，这可能与CLL本身的免疫功能紊乱有关。CLL患者的免疫系统受损，导致其对其他类型癌症的抵抗力下降。此外，CLL的治疗，如化疗和免疫疗法，也可能增加患者发生二次癌症的风险。

因此，了解CLL患者中与二次癌症相关的遗传因素对于预防和管理这些风险至关重要。ATM基因是一种重要的肿瘤抑制基因，参与DNA损伤修复和细胞周期调控。ATM基因的变异与多种癌症的发生和发展密切相关。在CLL患者中，ATM基因的变异可能影响疾病的进展和预后。已有研究表明，ATM基因的变异与CLL的某些亚型有关，特别是与IGHV未突变的CLL相关，这种类型的CLL预后较差。本研究旨在评估携带罕见体细胞ATM变异的CLL患者是否具有更高的家族性CLL风险或一级亲属中更高的癌症风险。此外，研究还探讨了这些变异是否会影响患者发生二次癌症的风险，以及这些变异对CLL的临床结局，如首次治疗时间（TTFT）和总生存期（OS）的影响。

方法

在这项单中心研究中，研究人员纳入了629名CLL患者，中位随访时间为6年。通过对患者进行基因测序，识别出携带罕见致病性（P）或可能致病性（LP）变异的ATM基因患者，以及携带不确定意义变异（VUS）的患者。所有变异均为杂合子。研究人员比较了携带这些变异的患者与不携带这些变异的患者在二次癌症发生率、家族性CLL风险、CLL诊断年龄、TTFT和OS等方面的差异。

研究结果

研究发现，携带罕见P/LP ATM变异的患者二次癌症风险显著高于不携带这些变异的患者（50.0% vs 17.0%，相对风险RR为2.88）。同样，携带罕见VUS ATM变异的患者二次癌症风险也较高（46.0% vs 17.0%，RR为2.56）。携带这些变异的患者在CLL诊断时的年龄和首次恶性肿瘤诊断时的年龄没有显著差异。然而，携带P/LP ATM变异的患者的一级亲属中癌症的患病率较高（70.0% vs 45.0%，RR为1.55）。在CLL的临床结局方面，携带P/LP ATM变异的患者的中位TTFT和OS与不携带这些变异的患者没有显著差异。然而，携带P/LP ATM变异的患者发生Richter转化（RT）的风险较高（20.0% vs 3.3%，RR为6.01）。此外，携带P/LP ATM变异的患者在CLL过程中更易获得del(11q)染色体异常（60.0% vs 未提供，RR为2.73）。最后，携带P/LP ATM变异的患者发展为IGHV未突变CLL的风险较高（90.0% vs 56.0%，RR为1.62）。尽管携带P/LP ATM变异的患者在CLL的TTFT和OS方面没有显著差异，但他们在CLL过程中更易发生Richter转化和获得del(11q)染色体异常。这些发现提示携带P/LP ATM变异的患者可能需要更密切的监测和管理。此外，由于这些患者具有较高的二次癌症风险，他们可能从定期的癌症预防筛查中受益。

结论

本研究结果表明，罕见P/LP ATM变异在CLL中的意义主要在于增加患者发展为IGHV未突变CLL的风险，并且显著增加二次癌症的风险。尽管这些变异与家族性CLL无显著关联，但它们确实增加了患者及其一级亲属的癌症风险。因此，识别出携带这些变异的患者对于早期干预和预防二次癌症具有重要意义。

原始出处

Petrackova A, Kriegova E, Manakova J, Nesnadna R, Kubova Z, Papajik T, et al. Rare germline ATM variants predispose to secondary cancer in chronic lymphocytic leukaemia patients. Chronic Lymphocytic Leukemia. 2023; doi: 10.1002/cac2.70010.

Tags： Cancer Commun：罕见体细胞ATM变异增加慢性淋巴细胞白血病患者的二次癌症风险