主动脉瘤/夹层(AAD)是一种威胁生命的疾病，缺乏有效的药物治疗。蛋白质泛素化在心血管疾病中起着关键作用。然而，E3泛素连接酶March2(膜相关环指蛋白2)对AAD病因的可能作用仍不清楚。

2025年3月13日，复旦大学张英梅、任骏、刘硕霖共同通讯在Circulation Research在线发表题为“March2 Alleviates Aortic Aneurysm/Disp by Regulating PKM2 Polymerization”的研究论文，该研究表明March2通过调节PKM2聚合减轻主动脉瘤/夹层。研究表明，在患有AAD或β-氨基丙腈单富马酸盐诱导的AAD小鼠的主动脉中，March2表达下调。β-氨基丙腈单富马酸盐诱导的AAD在March 2 global(March 2 ^–/–)和血管平滑肌细胞特异性缺失(March 2^fl/fl；Tagln^Cre)小鼠，而AAD病理通过rAAV9-SM22α-March2(在SM22α启动子下表达Flag标记的March2的重组腺相关病毒血清型9)得到拯救。

March2与PKM2(丙酮酸激酶M2)相互作用，促进K33连接的多泛素化。March2的缺乏减少了AAD中PKM2二聚体到四聚体的转化，并通过促进葡萄糖代谢重编程，明显加剧了AAD诱导的血管平滑肌细胞中组蛋白H3K18乳酸化，从而促进p53驱动的凋亡转录反应——AAD发病机制的标志。TEPP-46，一种PKM2特异性激活剂，明显缓解March2缺乏-恶化的AAD病理。该研究证明March2是一种新的内源性防御因子，通过抑制血管平滑肌细胞凋亡来预防AAD，这表明March2代表了AAD的潜在治疗靶点。

主动脉动脉瘤和主动脉夹层(AAD)是与高死亡率相关的心血管急症。主动脉瘤是指主动脉的局部或弥漫性扩张，而主动脉夹层的特点是内膜层撕裂，导致主动脉壁层分离并形成真假腔。平滑肌细胞的凋亡和表型转化是主动脉瘤和主动脉夹层的共同发病机制。如果没有及时的手术干预，房缺的破裂导致超过80%的死亡率。目前，房缺的主要管理方法包括开放手术修复和血管内支架移植物植入，药物治疗方案有限。

March2(膜相关环指蛋白2)是March E3泛素连接酶家族的成员，由11个成员组成，具有独特的功能，包括调节跨高尔基体网络和早期内体之间的囊泡运输，以及通过与突触融合蛋白相互作用回收内体。最近的证据强调了March2在调节炎症反应中的关键作用，包括细菌感染、T细胞发育和抗病毒防御。March2上调通过调节PGAM5/MAVS/NLRP3轴调节心肌缺血/再灌注损伤。此外，March2与肿瘤细胞中的自噬调节有关，促进CFTR的泛素化和降解，从而激活PIK3CA-AKT-mTOR信号通路。然而，March2在AAD病理学中的作用仍然未知。

机理模式图（图源自Circulation Research ）

最近，在与AAD形成有关的血管平滑肌细胞(VSMCs)的表型转变中发现了葡萄糖代谢从氧化磷酸化(OXPHOS)到有氧糖酵解的重编程。16这种代谢转变提供了乳酸作为组蛋白乳酸化的底物，这是一种新发现的表观遗传修饰形式。组蛋白乳酸化通过向赖氨酸残基添加乳酸基团来调节组蛋白，从而促进特定基因转录。大量研究证实了组蛋白乳酸化在代谢、肿瘤发生和免疫相关病理学中的调节作用。作为一种信号分子，通过加速巨噬细胞沿着炎症-修复谱的表型转化来影响细胞命运，并通过触发表型转换来促进VSMC依赖的修复机制。尽管VSMC凋亡长期以来被认为是AAD病理学的标志，乳酸的作用及其在AAD病原体期间促进VSMC凋亡中的乳酸化

在这项研究中，研究人员确定了March2在AAD发病中的关键作用。从机制上讲，March2与PKM2(丙酮酸激酶M2)相互作用，通过VSMCs中K33连接的多泛素化促进其二聚体-四聚体转换。PKM2的这种泛素依赖性转变通过调节葡萄糖代谢重编程来抑制乳酸的产生。在AAD发病机制中，下调的March2恶化了组蛋白H3K18的乳酸化，激活了VSMCs中p53驱动的凋亡转录反应。这些发现表明靶向March2具有预防或减缓AAD进展的治疗潜力，靶向March2，可能代表一种预防和治疗AAD的新治疗策略。

参考信息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325049

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