心血管疾病严重威胁人类健康，是全球死亡的主要原因。血管平滑肌细胞(VSMC)是构成血管壁中膜的主要细胞类型，当其发生表型转化，即由收缩型转变为合成型，获得异常增殖和迁移能力，会导致血管重构，这是动脉粥样硬化、高血压、术后血管再狭窄等心血管疾病共同的病理过程。鉴定新型VSMC表型转化调控因子，揭示其全新作用机制，不仅有助于深入理解血管重构性疾病的发病机制，而且对发掘新型诊断和治疗靶点意义重大。

环状RNA (circRNA)主要是由前体RNA的外显子反向剪接产生的环形RNA，最初被定义为非编码RNA，可通过海绵吸附microRNA等方式，在心血管疾病中发挥重要调控作用。令人意外的是，近年来的研究发现，有的circRNA其实是“编码RNA”，可翻译产生功能性隐秘蛋白，但目前对其在血管重构性疾病中的作用知之甚少。

2025年3月18日，河北医科大学孙绍光教授团队在Circulation发表了题为“A Novel Hidden Protein p-414aa Encoded by circSETD2(14,15) Inhibits Vascular Remodeling”的研究论文，鉴定了一种由circRNA编码的新型隐秘蛋白p-414aa，其通过调控HuR/C-FOS轴，在抑制VSMC表型转化和维持血管稳态中发挥关键调控作用。

首先，研究者对circSETD2(14,15)进行筛选鉴定，发现其在动脉粥样硬化患者的血管组织样本(GSE152280)中表达降低，且在VSMC中表达丰度最高，在发生表型转化的VSMC中(GSE77278)表达同样降低。通过一系列实验证实，circSETD2(14,15)具备环状，是一种主要定位于VSMC细胞质中的circRNA；过表达circSETD2(14,15)可显著抑制VSMC表型转化。

接着，通过分析发现circSETD2(14,15)具有编码蛋白潜能，研究者联合质谱等多种技术方法，证实circSETD2(14,15)能够编码新蛋白p-414aa。circSETD2(14,15)通过其编码的p-414aa，而不是circRNA，抑制VSMC增殖。

然后，研究者探究了p-414aa抑制VSMC增殖的机制。通过一系列实验证实，p-414aa在VSMC核/质中均有分布，能够结合RNA结合蛋白HuR的铰链区，从而抑制HuR对C-FOS mRNA的结合保护，降低C-FOS蛋白水平，最终抑制VSMC增殖。此外，研究者还发现，HuR能够结合circSETD2(14,15)侧翼内含子促进其环化，结合circSETD2(14,15)增强其稳定性。最后，在动物体内水平，证明p-414aa通过HuR/C-FOS显著抑制小鼠颈总动脉内膜增生。

综上所述，该研究揭示了circSETD2(14,15)编码的新型隐秘蛋白p-414aa在血管重构中的关键调控作用。在正常血管VSMC中，p-414aa与HuR结合，负性调节HuR对C-FOS mRNA的稳定作用，维持C-FOS 的正常表达水平和血管稳态；而当circSETD2(14,15)/p-414aa表达水平降低，会引起C-FOS mRNA和蛋白水平升高，从而导致VSMC发生表型转化和血管重构。circSETD2(14,15)/p-414aa/HuR/C-FOS轴有望成为血管重构性疾病治疗的潜在途径。

该研究得到国家自然科学基金资助，河北医科大学王思凡硕士、杨莉云博士、赵安琪硕士和王兆奕硕士为本文共同第一作者。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070243

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