慢性肝病、代谢和酒精相关的脂肪性肝病是导致肝细胞癌的重要原因。他汀类药物是降脂的基石，近年来其降脂外作用也在被不断发现。既往研究显示，他汀类药物或可通过抗炎、抗纤维化和抗氧化作用来预防慢性肝病的进展和肝细胞癌的发生。但相关研究多针对特定类型的慢性肝病，且他汀类药物与肝纤维化随时间进展的关系研究证据也比较有限。

近日，JAMA Internal Medicine发表的一项研究结果表明，相比于未使用他汀的患者，使用他汀类药物的慢性肝病患者出现肝功能失代偿和肝细胞癌风险分别降低22%和33%。随着时间的推移，使用他汀类药物还有望改善肝纤维化进展。研究为他汀类药物在预防肝病进展和肝细胞癌的潜在作用提供了证据支持。

截图来源：JAMA Internal Medicine

研究数据来源于RPDR历史队列研究，该队列研究覆盖了美国马萨诸塞州400万患者临床数据。本次研究纳入2000年7月至2023年6月被诊断为慢性肝病、年龄40岁及以上的患者16501例，其中他汀类药物使用者和非使用者分别为3160例和12891例。研究人员共评估了5种亲脂性他汀类药物（阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀和辛伐他汀）以及2种亲水性他汀类药物（瑞舒伐他汀和普伐他汀）的作用。

研究发现，他汀类药物使用者更可能具备以下特征：1）年龄更大；2）合并症更多，如糖尿病、高血压、血脂异常和冠状动脉疾病等。他汀类药物使用者和非使用者中位随访时间分别为4.6年和2.8年，期间研究人员共监测到755例新发肝细胞癌和2011例肝功能失代偿病例。

他汀类药物使用者和非使用者肝细胞癌10年累积发病率分别为3.8%和8.0%，风险差（RD）为-4.2%（95%CI：-5.3%~-3.1%，P＜0.001）。校正年龄、性别等因素后发现，相比于非使用者，他汀类药物使用者罹患肝细胞癌的风险降低了33%（aHR=0.67，95%CI：0.59~0.76），且这种关联性在所有亚组中均保持了一致。

在肝功能失代偿方面，他汀类药物使用者和非使用者肝细胞癌10年累积发病率分别为10.6%和19.5%（RD -9.0，95%CI：-10.6%~-7.3%，P＜0.001）。校正年龄、性别等因素后发现，相比于非使用者，他汀类药物使用者发生肝功能失代偿风险降低了22%（aHR=0.78，95%CI：0.67~0.91）。最常见的肝功能失代偿事件为肝腹水，在他汀类药物使用者和非使用者中的发生率分别为64.3%和58.2%。

▲他汀类药物使用者（绿色）和非使用者（橙色）的肝癌（A）和肝功能失代偿（B）10年累积发病率（图片来源：参考文献[1]）

进一步分析后发现，这种相关性在不同类型他汀类药物之间存在差异性，但无论是亲脂性还是亲水性，他汀类药物使用者发生肝癌和肝功能失代偿的风险均更低（18%~42%），且相对而言，亲脂性他汀类药物使用者的肝癌和肝功能失代偿发病率降低更明显；在他汀类用药剂量方面，累积限定日剂量（指一个药品以主要适应证用于成年人的维持日剂量）≥600时，肝癌和肝功能失代偿风险均较低（40%和36%）。

▲他汀类药物类型和用药剂量对肝细胞癌和肝功能失代偿的影响（内容来源：参考文献[1]；图表制作：药明康德内容团队）

研究同时使用FIB-4指数评估了用药与肝纤维化进展的关系，将FIB-4指数分为低指数、中指数、高指数三组（通常认为FIB-4指数升高，肝纤维进展风险增加）。研究结果显示，他汀类药物的使用与FIB-4指数改善有关，相比于非使用者，他汀类药物使用者进入高指数组的患者比例更低，进入较低指数组的患者比例更高，具体而言：

• 基线时属于中指数组的患者中，他汀类药物使用者和非使用者分别有14.7%和20.0%的患者进展为高指数组（P＜0.001）；

• 基线时属于高指数组的患者，他汀类药物使用者和非使用者分别有31.8%和18.8%的患者逆转为中指数组、7.0%和4.3%的患者逆转为低指数组（均P＜0.001）。

▲基线时属于高指数组（左1~2）和中指数组（右1~2）的患者中，使用他汀类药物和非使用者随访3年后各组患者比例变化（图片来源：参考文献[1]）

总之，本次研究结果显示，使用他汀类药物与慢性肝病患者出现肝功能失代偿和肝细胞癌风险降低有关，且随着时间的推移，还可改善肝纤维化进展。

参考资料

[1] Choi J, Nguyen VH, Przybyszewski E, et al. Statin Use and Risk of Hepatocellular Carcinoma and Liver Fibrosis in Chronic Liver Disease. JAMA Intern Med. Published online March 17, 2025. doi:10.1001/jamainternmed.2025.0115

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