脑小血管病（SVD）是一种常见的脑血管疾病，与认知功能障碍、中风和痴呆等严重临床结局密切相关。尽管内皮功能障碍和炎症被认为在SVD的病理生理过程中起重要作用，但它们是否具有因果关系，以及哪些具体分子通路可能成为治疗靶点，目前仍不明确。为了探索这些问题，本研究采用两样本孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法，分析了与内皮功能障碍和炎症相关的996种循环蛋白与SVD之间的关联，并进一步评估了这些蛋白与认知功能、全因痴呆和中风风险的关系。

研究采用两样本孟德尔随机化方法，利用冰岛36K队列（n=35,892）和英国生物银行蛋白质组学队列（n=34,557）的遗传数据，构建了预测蛋白质水平的遗传工具。SVD的表型包括腔隙性中风（n=6,030例）和五种神经影像学特征：白质高信号（n=55,291例）、扩散张量成像指标（平均扩散率[n=36,460]和分数各向异性[n=36,533]）、广泛白质血管周围间隙负担（n=9,324例）以及脑微出血（n=3,556例）。在MR分析中显示具有因果证据的蛋白质中，研究进一步通过横断面分析评估了它们与认知功能的关系，并使用Fine-Gray模型进行生存分析，探讨了它们与全因痴呆和中风事件的关联。

 MR分析结果显示，COL2A1（II型胶原α-1链）与腔隙性中风显著相关（比值比，0.89 [95%置信区间，0.86–0.91]；P=5×10^−5）。此外，12种与内皮功能和炎症相关的蛋白质与SVD的神经影像学特征显著相关。横断面分析显示，13种蛋白质中的5种（EPHA2、METAP1D、FLT4、COL2A1和TIMD4）与认知功能相关，且其效应方向与MR结果一致。生存分析表明，13种蛋白质中的5种（EPHA2、METAP1D、FLT4、APOE和PDE5A）与全因痴呆或中风风险独立相关，且这些关联与MR证据一致。

本研究的发现揭示了内皮-血小板活化和补体介导的炎症调控在SVD中的重要作用，并识别了潜在的治疗靶点和通路。COL2A1与腔隙性中风的关联提示，胶原代谢异常可能在SVD的发病机制中起关键作用。此外，EPHA2、FLT4等蛋白质与认知功能和临床结局的关联进一步支持了内皮功能障碍和炎症在SVD中的核心地位。

本研究的发现对SVD的预防和治疗具有重要意义。首先，研究识别了多个与SVD相关的蛋白质，这些蛋白质可能成为未来药物开发的潜在靶点。例如，针对EPHA2或FLT4的干预措施可能有助于改善内皮功能并减轻炎症反应。其次，研究结果为SVD的早期诊断和风险分层提供了新的生物标志物。通过检测这些蛋白质的水平，临床医生可以更早地识别高危个体并采取预防措施。

总之，本研究通过孟德尔随机化方法揭示了内皮功能障碍和炎症在SVD中的因果作用，并识别了多个潜在的治疗靶点。这些发现为SVD的病理机制研究提供了新的视角，并为未来的药物开发和个体化治疗策略奠定了基础。未来的研究可以进一步验证这些靶点的临床价值，并探索其在SVD预防和治疗中的应用潜力。

参考文献：

Sun Z, Harshfield EL, de Leeuw FE, et al. Proteins Involved in Endothelial Function and Inflammation Are Implicated in Cerebral Small Vessel Disease. Stroke. 2025 Mar;56(3):692-704. doi: 10.1161/STROKEAHA.124.049079.

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