摘要:颅内动脉瘤是常见的脑血管病,也是导致蛛网膜下腔出血的首要病因｡随着血管内介入技术的发展,越来越多的颅内动脉瘤患者接受支架或血流导向装置置入治疗｡抗血小板聚集药物已成为颅内动脉瘤行血管内介入治疗前后的常规用药｡该文对常见抗血小板聚集药物的类别及其作用机制､血小板功能检测及抗血小板聚集药物的临床应用进行了归纳总结｡

颅内动脉瘤(intracr anialaneurysm,IA)是常见的脑血管疾病之一,是颅内动脉局部血管壁受损形成的异常膨出,其破裂是导致蛛网膜下腔出血(SAH)的首要原因｡一项纳入了94912名无合并症成年人的Meta分析结果显示,平均年龄为50岁的成年人IA总体患病率为3.2%｡一项基于上海市社区人群的横断面研究显示,35岁至75岁年龄段人群IA患病率高达7.0%｡1938年,Dandy首次通过开颅夹闭治疗IA｡1974年,Serbinenko首次使用可拆卸球囊进行IA栓塞｡几十年间,IA的血管内介入治疗技术由可电解脱弹簧圈栓塞､支架辅助弹簧圈栓塞(stent-assisted coil embolization, SAC)发展到血流导向装置(flow diverter,FD)置入｡目前,SAC和FD置入作为治疗宽颈或复杂动脉瘤的技术已广泛应用于临床｡对于接受SAC和FD置入的IA患者,需进行双重抗血小板聚集治疗(dual antiplatelet therapy, DAPT)以预防血栓事件,但目前尚无统一的抗血小板聚集药物使用规范｡鉴于此,笔者对常见的抗血小板聚集药物类别及其作用机制､血小板功能检测及抗血小板聚集药物临床应用进行了归纳总结,以期为临床医师全面､深入地了解IA行血管内治疗应用抗血小板聚集药物的相关内容,提升临床决策的科学性和合理性提供参考｡

1 抗血小板聚集药物类别及其作用机制

1.1 环氧合酶抑制剂

环氧合酶抑制剂是抑制环氧合酶的化合物｡环氧合酶主要以环氧合酶1和环氧合酶2两种异构体存在｡阿司匹林通过抑制环氧合酶1阻止血栓素A2的合成及释放,从而抑制血小板聚集｡阿司匹林使用剂量可分为低剂量､维持剂量和负荷剂量:75~100mg/d的低剂量可满足抑制环氧合酶1的作用,81~325mg/d为用于术后抗血小板聚集的维持剂量,200~650mg/d的负荷剂量常于术前给药,以迅速达到有效抑制血小板聚集的作用｡

1.2 P2Y12拮抗剂

P2Y12是G蛋白耦联受体,与腺苷二磷酸结合后,通过细胞内信号激活和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(glycoproteinⅡb/Ⅲa,GPⅡb/Ⅲa)受体构象改变强化血小板持续聚集｡P2Y12拮抗剂可以抑制血小板P2Y12腺苷二磷酸受体,不可逆地阻断血小板的活化和聚集｡目前,被批准用于抗血小板聚集的P2Y12受体拮抗剂包括不可逆的噻吩并吡啶类和可逆的核苷-核苷酸衍生物两类｡噻吩并吡啶类包括氯吡格雷､噻氯匹定､普拉格雷,均通过直接抑制血小板P2Y12腺苷二磷酸受体抑制血小板的活化和聚集,目前可用的噻吩并吡啶类为前体药物,其活性较小或无活性,须通过细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)同工酶转化为活性形式;核苷-核苷酸衍生物包括替格瑞洛､坎格瑞洛,其可直接发挥抗血小板聚集作用,不受CYP同工酶影响｡

氯吡格雷是除阿司匹林外另一常用抗血小板聚集药物,其通过CYP同工酶转化为活性代谢物发挥抗血小板聚集作用,而CYP2C19基因的多态性则会影响氯吡格雷的抗血小板聚集作用｡CYP2C19*2和CYP2C19*3是两种非功能性基因型,可导致CYP2C19酶的活性降低､药物代谢速度减慢｡研究显示,58.8%(1726/2933)的中国IA患者存在氯吡格雷抵抗｡健康志愿者服用氯吡格雷(75mg/d)4d后,腺苷二磷酸诱导的血小板聚集受到显著抑制,负荷剂量(300mg/d)服药则可显著缩短最大程度抑制血小板聚集所需的时间｡替格瑞洛作为新型可逆性P2Y12受体拮抗剂,不需经过CYP代谢即可具备生物学活性,不受基因变异的影响｡当患者检测存在氯吡格雷抵抗时,替格瑞洛可作为替代药物｡口服替格瑞洛90mg/次,2次/d作为维持剂量长期服用可达到有效的抗血小板聚集作用｡相较于氯吡格雷,普拉格雷活性代谢物水平较高,其活性代谢物达到血浆浓度峰值的平均时间约为30min,使用3d后可达到稳定状态,具有更强的抗血小板聚集作用,其代谢更高效且活性代谢产物的药代动力学参数更具优势｡普拉格雷的标准维持剂量为60kg以上的患者10mg/d,60kg以下的患者5mg/d｡

1.3 GPⅡb/Ⅲa抑制剂

GPⅡb/Ⅲa是一种由αⅡb和β3亚基组成的整合素｡当血小板被激活后,GPⅡb/Ⅲa受体的构象发生改变,使其能够与纤维蛋白原等黏附分子的特定结构域高亲和力结合｡GPⅡb/Ⅲa抑制剂通过竞争性或非竞争性地占据GPⅡb/Ⅲa受体,阻止纤维蛋白原和其他黏附分子与之结合,从而阻断了血小板之间的桥联作用,达到抗血小板聚集的效果｡

目前临床上应用的GPⅡb/Ⅲa抑制剂为依替巴肽､替罗非班和阿昔单抗｡依替巴肽是一种环状七肽,阿昔单抗是人鼠嵌合单克隆抗体7E3的抗原结合片段｡替罗非班作为一种非肽酪氨酸衍生物,可识别精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-结合基序与GPⅡb/Ⅲa受体中的“配体结合袋”,与纤维蛋白原和血管性血友病因子竞争,达到抗血小板聚集的作用｡替罗非班的推荐使用剂量和方式为0.4μg/(kg·min)静脉注射超过30min后以0.1μg/(kg·min)持续泵入｡

1.4 磷酸二酯酶抑制剂

磷酸二酯酶可以降解环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷,使其浓度减低｡磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑可降低磷酸二酯酶活性,减弱其对环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的降解能力,增加环核苷酸浓度,达到抗血小板聚集和舒张血管的作用｡研究显示,西洛他唑可经口服吸收,摄入后3h内血浆浓度达到峰值,且100mg/次,2次/d的应用方法在46名健康志愿者中并未出现严重的药物相关出血并发症｡

2 血小板功能检测

目前临床上检测血小板功能的方法包括光学比浊法(light transmission aggregometry,LTA)､VerifyNow､流式细胞分析和血栓弹力图(thromboelastogram,TEG)等｡LTA是经典的血小板功能检测方法,其检测成本低,临床应用广泛,可多方面评估血小板聚集过程,是血小板聚集功能检测的“金标准”｡但LTA也存在明显的缺点,其检测需要通过离心制备富血小板血浆和贫血小板血浆,但离心可能会影响血小板的反应性,且检测耗时､复杂,需要检测者具备专业的实验室操作经验｡VerifyNow使用光传输聚合测量法,主要用于测定阿司匹林或P2Y12抑制剂的抗血小板聚集效果,其优点在于快速､即时,5~10min可得到结果,无需血液制备,缺点在于对阿司匹林抵抗检测的敏感度不及LTA｡TEG是一种动态监测全血凝血状态的方法,能够提供从凝血开始至纤维蛋白形成､血小板聚集､血块收缩以及纤维蛋白原溶解的整个动态过程的信息,但TEG检测时温度需恒定于37℃,检测台需保持平稳,且TEG无法全面､精确检测血小板的具体功能缺陷及血管内皮细胞的功能状态,在血小板和血管内皮原因所致的凝血功能障碍检测方面具有一定的局限性｡流式细胞分析可以通过对血小板表面糖蛋白表达和功能活性分析评估其在特定病理状态下的功能状态,能够评估血小板功能缺陷,是确定血小板减少症患者是否存在血小板病变的首选测试,可协助诊断巨大血小板综合征､血小板无力症和肝素诱导的血小板减少症等｡该方法在检测血小板表面和细胞内蛋白表达减少方面具有较高的敏感度,但其仪器成本高,分析要求甚至高于LTA,并且检验结果包含多个参数和指标,解读需要专业知识和丰富的经验｡

3 抗血小板聚集药物的临床应用

3.1 阿司匹林联合氯吡格雷

在IA血管内介入治疗中,阿司匹林联合氯吡格雷是标准的DAPT方案,目前不同中心使用阿司匹林和氯吡格雷的剂量尚未统一,常见方案总结如下:(1)未破裂IA患者术前持续口服阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d,3~14d后进行血小板功能检测,血小板抑制率达标后行血管内介入治疗,术后口服阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d治疗至少3个月,根据影像学复查结果和临床症状(是否存在皮下出血､牙龈出血或鼻出血等)调整为单一抗血小板聚集治疗(single antiplatelet therapy, SAPT);(2)未破裂IA患者术前持续口服阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d,5d后进行血小板功能检测,血小板抑制率达标后行血管内介入治疗,术后口服阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d治疗1个月,根据后续影像学复查结果及临床症状调整药物;(3)破裂IA患者术前单次服用阿司匹林325mg+氯吡格雷300mg,术后服用阿司匹林80mg/d+氯吡格雷75mg/d,DAPT持续3~6个月后调整为服用阿司匹林160mg/d持续6~9个月;(4)破裂IA患者术后即刻给予单次阿司匹林100mg+氯吡格雷400mg,术后阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d联合治疗,后续视复查时动脉瘤愈合情况及患者临床症状调整用药｡

以上DAPT方案适用于SAC治疗,但FD因其特殊的制造工艺需更加严格地抗血小板聚集｡FD置入治疗IA的DAPT方案国内外不同研究差异较大,以下方案仅作为参考:(1)未破裂IA患者FD置入术前口服负荷剂量(300~325mg/d)阿司匹林2~14d+75mg/d氯吡格雷3~10d,术后氯吡格雷持续口服3~12个月,阿司匹林持续口服6个月以上甚至终身服用;(2)未破裂IA患者术前口服阿司匹林100~300mg/d+氯吡格雷75mg/d,持续3~5d,术后口服阿司匹林100~300mg/d+氯吡格雷75mg/d持续3~6个月,视IA治疗情况及患者临床症状改为SAPT;(3)破裂IA患者术前2h单次服用阿司匹林300mg+氯吡格雷300mg,术后服用阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d联合治疗3~6个月,终身维持SAPT;(4)破裂IA患者术前给予单次阿司匹林325~600mg+氯吡格雷300~600mg,术后予以阿司匹林100 ~ 325mg/d6个月以上,氯吡格雷75mg/d维持使用3~12个月｡

3.2 阿司匹林联合替格瑞洛

氯吡格雷抵抗包括临床抵抗和实验室检查抵抗两方面,即患者在规律服药后仍出现新的血管性不良事件或实验室检查显示并未有效抑制血小板聚集｡Shim等的一项荟萃分析结果显示,在应用FD治疗IA的抗血小板聚集药物的相关研究中,血栓栓塞事件(脑缺血和脑梗死)在血小板治疗低反应(血小板反应性200~240单位)患者中的发生风险更高(RR=2.634,95% CI:1.465~4.734,P= 0.001)｡一项探讨根据血小板治疗反应性调整抗血小板聚集治疗方案对预防IA支架置入术后缺血性并发症作用的随机对照研究结果显示,对存在氯吡格雷抵抗的患者替代使用替格瑞洛可显著降低缺血性并发症发生率(HR=0.34,95% CI:0.14~0.83,P=0.01)｡另一项纳入2526例应用FD治疗的IA患者的荟萃分析结果显示,与阿司匹林联合替格瑞洛或普拉格雷相比,阿司匹林联合氯吡格雷与更高的死亡风险相关(RR=4.57,95% CI:1.23~16.99,P=0.02)｡对存在氯吡格雷抵抗的患者,建议可将氯吡格雷替换为替格瑞洛,并根据具体情况调整药物用法､用量｡

3.3 替罗非班

替罗非班在颅内缺血和出血性疾病的治疗中被广泛应用｡在IA的治疗中,替罗非班被用于血栓栓塞事件的预防和抢救治疗｡一项纳入141例SAC或FD置入的IA患者(共148个IA)的回顾性研究结果显示,替罗非班联合DAPT前后患者血小板计数和血红蛋白水平变化均无统计学意义(均P>0.05)｡Liang等在221例预防性使用替罗非班的IA破裂蛛网膜下腔出血患者支架释放前静脉注射负荷剂量(8μg/kg)替罗非班,后续以维持剂量0.1μg/(kg·min)持续静脉泵入24h,结果显示,6例患者围手术期发生颅内出血,且其中4例(1.8%)与应用替罗非班相关｡目前替罗非班用于预防血栓栓塞事件的常用剂量为0.4μg/(kg·min)静脉注射30min以上,然后0.1μg/(kg·min)持续静脉泵入24h｡当出现急性血栓栓塞事件时可根据血栓体积经微导管于血栓附近注射替罗非班4~8μg/kg数分钟,10min后复查造影评估血栓和血流情况,若症状未缓解,则以0.1μg/(kg·min)持续静脉泵入12h｡《颅内动脉瘤抗血小板治疗中国专家共识》指出,若血管内介入治疗IA过程中发生血栓栓塞事件,建议立即给予负荷剂量(0.2~0.5mg)替罗非班静脉推注,然后继续静脉或动脉内输注维持,但维持剂量一般不超过0.15μg/(kg·min)｡

3.4 其他药物

普拉格雷是另一种常见的P2Y12拮抗剂｡一项荟萃分析结果显示,与接受氯吡格雷治疗的行血管内治疗的IA患者(605例)相比,接受普拉格雷治疗(785例)能有效降低血栓栓塞事件发生率(OR=0.19,95% CI:0.08~0.45,P= 0.0001)且不增加出血性并发症的发生风险(OR=1.00,95% CI:0.53~1.89,P=1.00)｡但也有研究显示,普拉格雷可能导致严重甚至致命的出血,不适用于存在活动性病理出血､既往出血性脑血管病史以及75岁及以上的IA患者｡西洛他唑舒张血管的药理特性具有良好的应用前景,特别是在抗血管痉挛､减少支架狭窄和稳定斑块等方面｡一项纳入662例动脉瘤性SAH患者的荟萃分析结果显示,西洛他唑可降低血管造影引起的脑血管痉挛(RR=0.44,95%CI:0.33~0.60,P<0.01)和新发脑梗死的发生风险(RR=0.40,95%CI:0.28~0.58,P<0.01)｡

3.5 DAPT持续时间

研究显示,持续9个月以上DAPT后改用SAPT预防IA患者血栓栓塞事件是安全且有效的｡2021年法国一项关于IA患者抗血小板聚集药物治疗的全国性调查研究结果显示,针对支架置入患者,62%和38%的中心分别采用了维持3个月和6个月的DAPT;对“Y”型支架置入患者,分别有48%和52%的中心的采用了维持3个月和6个月的DAPT;针对FD置入治疗的患者,39%､53%和8%的中心分别采用了维持3､6､12个月的DAPT｡

一项回顾性研究显示,在632例行SAC或FD置入的IA患者中[中位观察时间为646(386,1098)d],63例(10.0%)患者发生了主要终点事件(靶血管相关的血栓栓塞､与手术无关的大出血和死亡的复合事件),且最常见于术后30d内｡另一项针对未破裂IA患者的回顾性研究结果显示,出血和血栓栓塞并发症发生率在介入治疗后短期(30~42d;80例)､中期(90~179d;188例)､长期(180d及以上;162例)3个DAPT治疗组中的差异均无统计学意义(均P>0.05),提示未破裂IA经SAC后短期应用DAPT(42d后停用)可能是合理的｡

3.6 应用其他装置治疗IA的抗血小板聚集药物治疗

Woven EndoBridge(WEB)瘤内扰流装置是一种新型自膨式动脉瘤瘤内栓塞系统,其近边缘处的金属覆盖率最低可达22%,而在装置的两端部位则可高达100%,整体平均金属覆盖率约为60%｡有研究者认为,不使用支架的情况下,应用WEB治疗破裂和未破裂IA均无需使用抗血小板聚集药物;对于应用WEB且使用支架的患者,术前､术后可适当行DAPT预防缺血性事件｡另有研究推荐应用WEB治疗IA的DAPT方案为术前口服阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d持续5d;未使用支架则术后口服阿司匹林100mg/d,持续4~6周;若使用了支架则术后口服阿司匹林100mg/d至少6个月,氯吡格雷75mg/d服用6周至4个月｡

除了WEB,表面改性FD也逐渐应用于治疗IA,目前已有5种具有抗血栓形成表面改性的FD面世｡多项与表面改性FD安全性､有效性相关的研究建议,应用表面改性FD术前､术后应保持DAPT;使用SAPT的FD相关研究则建议患者术前服用普拉格雷10mg/d,术后维持至少6个月,随后改为阿司匹林100mg/d]｡

目前多种抗血小板聚集相关靶点和药物研究正在进行,包括凝血酶介导的血小板活化抑制剂､血小板糖蛋白Ⅳ胶原蛋白介导的血小板活化拮抗剂､血小板糖蛋白Ⅳ-胶原/纤维蛋白相互作用抑制剂等｡此外,通过基因检测预测患者对抗血小板聚集药物治疗的反应,提供个体化治疗,对于制定抗血小板聚集治疗方案也至关重要｡血管内介入治疗后DAPT和(或)SAPT的应用仍存在争议,虽然不同中心对不同的抗血小板聚集药物有相对固定的用法,但明确最佳的药物治疗方案依然是极其必要的｡

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