编者按

HBsAg清除是慢乙肝患者临床治愈的核心指标，多项研究证实HBsAg清除可显著改善慢乙肝患者的远期不良结局。基于聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFNα-2b）的治疗方案已被证实可以显著提高慢乙肝患者的HBsAg清除率，足够的巩固治疗时间和高水平的HBsAb有利于进一步提高HBsAg清除的持久性。

近期，华中科技大学同济医学院附属同济医院的宋建新教授和阮秋蓉教授团队在Virology Journal上发表的一项研究回顾性分析了295例基于PEG IFNα-2b治疗方案获得HBsAg清除的慢乙肝患者的数据，结果表明HBsAg清除后巩固治疗> 12周有利于提高HBsAg清除的持久性，提高HBsAg血清学转换率；获得HBsAg血清学转换后继续巩固治疗可进一步提高HBsAb水平；停药时HBsAb阳性患者的HBsAg复发率更低。

研究方法

研究纳入295例2019年7月至2024年6月在华中科技大学同济医学院附属同济医院和鄂州市中心医院的慢乙肝患者。所有患者在接受至少6个月的核苷（酸）类似物（NAs）治疗后联合PEG IFNα-2b治疗（180 μg/周，≥ 24周）并获得HBsAg清除。大部分患者在获得HBsAg清除后接种乙肝疫苗以诱导HBsAb的产生。收集患者的基本信息、治疗疗程和巩固治疗时间。在停止PEG IFNα-2b治疗的第一年，每3个月评估HBV标志物、HBV DNA和肝功能，随后每6个月评估一次。中位（IQR）随访时间为60（24 - 96）周，最长随访时间为204周。

患者特征

295例患者的中位年龄为41（34 - 47）岁。开始PEG IFNα-2b治疗前239例患者HBeAg阴性。66.4%的患者（196例）在PEG IFNα-2b治疗期间获得HBsAg血清学转换。随访期间维持HBsAg清除的患者在停药时的HBsAg血清学转换率显著高于HBsAg复发患者（72.4% vs 33.3%, P < 0.001），治疗前的HBsAg水平较HBsAg复发组更低（P = 0.015），巩固治疗时间也更长（P < 0.001）。

患者特征

研究结果

01 HBsAg清除后巩固治疗> 12周有利于提高HBsAg血清学转换率和HBsAg清除的持久性

治疗结束时超过一半的患者获得了HBsAg血清学转换，80例患者同时获HBsAg清除和血清学转换，116人例患者在巩固治疗后获得了HBsAg血清学转换。巩固治疗后的HBsAg血清学转换率明显升高（61.4%vs. 27.1%, P < 0.0001）。

治疗结束前（灰）与巩固治疗后（黑）患者的HBsAg血清学转换率

HBsAg清除后巩固治疗≥ 12周和疫苗接种≥ 3剂的患者HBsAb阳性率为63.3%。随着巩固治疗时间的延长和接种次数的增加，这一比例也明显提高。

HBsAg清除时不同巩固治疗时间和疫苗接种次数下的HBsAg血清学转换率

A：巩固治疗≥ 12周，未接种HBV疫苗；

B：巩固治疗≥ 12周，HBV疫苗≥ 3剂； 

C：巩固治疗≥ 24周，HBV疫苗≥ 3剂；

D：巩固治疗≥ 24周，HBV疫苗≥ 6剂   

HBsAg清除后巩固治疗> 12周的患者48周和96周累积HBsAg复发率分别为7.7%和10.6%显著低于巩固治疗≤ 12周的患者（包括未巩固治疗的患者，24.8%和29.0%）。

HBsAg清除后巩固治疗时间＞12周与≤ 12周患者的HBsAg复发情况

02 获得HBsAg血清学转换后继续巩固治疗> 12周可提高HBsAb水平

在获得HBsAg血清学转换后，129例患者继续接受至少12周巩固治疗，62.8%的患者在停止治疗前HBsAb上升至高水平（≥ 100 IU/L），在未巩固治疗的患者中，这一比例只有34.3%（P < 0.001）。停药48周和96周后，巩固治疗患者的HBsAb阳性率分别为86.9%和72.5%，未巩固治疗患者HBsAb阳性率仅为66.2%和54.5%（P = 0.012）。

HBsAg血清学转换后巩固治疗与未巩固治疗患者在随访期间的HBsAb阳性率

同时，在HBsAg血清学转换后继续接受PEG IFNα-2b治疗12周或更长时间的患者HBsAg复发率更低（48周时5.1% vs 7.6%，96周时8.4% vs 14.3%）。

HBsAg血清学转换后巩固治疗与未巩固治疗患者在随访期间的HBsAg复发情况

03 维持HBsAg清除2年以上的患者更不易复发

所有患者中，45例患者在随访期间（15.3%）出现HBsAg复发，复发的中位时间为24（24 - 48）周。维持HBsAg清除2年以上的患者在后续随访中很少出现复发，仅2例患者在24个月后复发。

04 停药时HBsAb阳性患者复发率低

随访48周和96周时，停药时HBsAb阳性患者HBsAg复发率分别为5.9%和10.3%，而HBsAb阴性患者的累积复发率分别为35.5%和37.3%（P < 0.001）。

停药时不同HBsAb状态患者在随访期间的HBsAg复发情况

05 PEG IFNα-2b治疗前HBeAg状态、停药时HBsAb状态和巩固治疗时间是预测HBsAg复发的独立因素

多因素分析表明，PEG IFNα-2b治疗前HBeAg状态（HR = 0.42, 95%CI 0.21 - 0.85, P = 0.016）、停药时HBsAb状态（HR = 0.21, 95%CI 0.11-0.40, P < 0.001）和巩固治疗时间（＞12周vs ≤ 12周，HR = 0.48, 95%CI 0.24 - 0.93, P = 0.030）是预测HBsAg复发的独立因素。

多因素分析HBsAg复发的影响因素

肝霖君有话说

前期研究已证实了足够的巩固治疗时间和高水平的HBsAb有助于提高HBsAg清除的持久性。本研究也再次证实了巩固治疗时间> 12周和停药时的HBsAb状态与慢乙肝患者HBsAg清除的持久性相关。另一方面，HBsAg清除患者接种乙肝疫苗可增强免疫应答，有利于HBsAg血清学转换和HBsAb水平的提升。对于HBsAg接近清除或已经清除的慢乙肝患者，有条件可注射乙肝疫苗进一步巩固治疗效果，从而实现更持久的病毒控制，改善远期结局。对于已经获得HBsAg血清学转换但是HBsAb水平不高的患者，继续巩固治疗可有效提升HBsAb水平，更好的维持HBsAg清除的持久性。

参考文献：  

Zhang W, Chen J, Sun W, et al. The impact of hepatitis B surface antigen seroconversion on the durability of functional cure induced by pegylated interferon alpha treatment[J]. Virol J, 2024, 21(1): 243.

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