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动脉粥样硬化和血管壁损伤会诱导血管平滑肌细胞(VSMC)的表型调制,从而导致斑块帽生长和干预后再狭窄。
2025年2月25日,重庆医科大学孙阳,黄荣忠和昆明理工大学蒋立虹共同通讯在PNAS在线发表题为“The RNA-binding protein RBPMS inhibits smooth muscle cell–driven vascular remodeling in atherosclerosis and vascular injury”的研究论文。该研究发现RNA结合蛋白、mRNA加工因子(RBPMS)是一个保守的、VSMC特异性的基因,与动脉粥样硬化中的VSMC调制相关
在人类和小鼠的动脉粥样硬化动脉中,以及在损伤后内膜增生阶段的两个血管损伤模型中,RBPMS基因表达与VSMC收缩标志物呈正相关。RBPMS促进收缩型VSMC的分化,减少高脂饮食喂养的载脂蛋白E缺陷(ApoE−/−)小鼠动脉粥样硬化动脉中的斑块帽发展,并抑制内膜增生。从机制上讲,RBPMS蛋白与心肌素(MYOCD)前mRNA相互作用,并通过替代性外显子2a剪接增强MYOCD_v3/MYOCD_v1转录本的平衡。RBPMS以MYOCD_v3a依赖的方式促进VSMC收缩表型并降低其纤维增生活性。在动脉粥样硬化和受损血管中,RBPMS均可增强Myocd_v3/Myocd_v1转录本的平衡。RBPMS可能抑制由VSMC驱动的斑块帽发展和干预后再狭窄。

动脉粥样硬化性心血管疾病是全球发病率和死亡率的主要原因。动脉粥样硬化疾病过程,以及用于治疗动脉粥样硬化疾病的经皮介入治疗引起的血管壁创伤,会诱导血管平滑肌细胞(VSMCs)从其收缩表型去分化为调节型VSMC表型。这种表型调节导致VSMC过度增殖、迁移和沉积过多的细胞外基质。这一过程导致斑块帽的发展和经皮介入治疗后的血管再狭窄,阻碍了经皮介入治疗的长期疗效。针对这一问题,尤其是复发性支架后再狭窄患者,临床选择有限。尽管药物洗脱支架技术取得了进展,但支架后再狭窄率仍保持在大约5%至10%。鉴于调节型VSMCs约占动脉粥样硬化斑块中所有细胞的30%,因此,作者需要更好地了解驱动病变血管壁中VSMC调节的机制,以改进作者对斑块帽发展和介入治疗引起的再狭窄的方法。

RBpms与小鼠和人动脉粥样硬化血管的收缩性VSMC分化呈正相关(图片源自PNAS)
在这里,作者利用高脂饮食(HFD)喂养的ApoE−/−小鼠动脉粥样硬化动脉和人动脉粥样硬化冠状动脉的单细胞RNA测序(scRNAseq)数据,确定了RBPMS(编码RNA结合蛋白、mRNA加工因子;HERMES)为与动脉粥样硬化中收缩型VSMC分化正相关的保守的、VSMC特异性基因。作者采用系统生物学工作流程,将从三个独立的人类动脉粥样硬化生物库中获得的关于RBPMS失调的生物信息学发现,转化为对动脉粥样硬化和急性血管损伤动物模型中RBPMS的功能研究,以及对人类VSMCs中RBPMS的体外机制研究。
作者证明,RBPMS通过调节VSMC主调节因子心肌素(MYOCD)的基因表达和mRNA前体的选择性剪接,抑制VSMC调节,并维持VSMCs处于分化的收缩状态。这里提供的证据表明,RBPMS可能在抑制VSMC驱动的斑块帽发展和介入治疗引起的再狭窄中发挥作用。
原文链接:
https://doi.org/10.1073/pnas.2415933122
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