急性应激反应是一种短暂的生理和心理反应，由立即感知的威胁或需求引起。这种反应表现为交感-肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴的高度激活，旨在调动机体的能量资源以应对即时的情境需求。尽管其持续时间较短，但急性应激可以对身心健康产生重大影响，因为它会影响认知功能和情绪调节。值得注意的是，虽然应激信号最初是适应性的，但当过度激活或失调时，会加剧健康风险，并可能导致应激相关障碍的发展。

阿洛孕酮醇（AP）是一种具有强烈抗焦虑和神经保护作用的神经类固醇，其在男性啮齿动物前额叶皮层（PFC）中的水平在急性应激后增加。鉴于这一脑区在应对和复原力中的主要作用，这一现象被广泛解释为一种通过减轻其他参与急性应激反应系统的过度激活来恢复稳态的适应机制。AP作为γ-氨基丁酸A（GABAA）通道的正变构调节剂，是中枢神经系统中最突出的抑制性神经递质受体。

关于AP生物合成机制的几个细节仍然不清楚。孕酮转化为AP的过程分为两个步骤。首先，孕酮在5α-还原酶（5αR）的作用下转化为二氢孕酮（DHP），然后在3α-羟甾氧化还原酶（3αHSOR）的作用下转化为AP。与3αHSOR不同，5αR催化单向反应，被认为是AP合成的关键限速步骤。5αR抑制剂可显著减少AP的合成。最近的研究表明，5αR抑制剂非那雄胺的急性给药会阻碍对压力和激励刺激的有效适应反应，这表明AP可能在促进应对能力和塑造对急性和显著挑战的更广泛行为反应方面起着重要作用。

5αR有两大主要同工酶，即5αR1和5αR2，它们在结构和遗传谱系上相似，但在底物亲和力和体内分布上的差异表明它们具有不同的生理作用。例如，5αR2对睾酮和孕酮的亲和力明显高于5αR1。因此，5αR2在周围组织中将睾酮转化为其更活跃的代谢物5α-雄烷-17β-醇-3酮（双氢睾酮；DHT）中发挥作用，这是一种负责男性多种第二性征发育的强效雄激素。尽管这两种同工酶在大脑中均有表达，但5αR2在雄性和雌性大鼠PFC中的水平显著较低，并且受到雄激素的性别二态性调控。总体而言，该酶的功能作用尚未完全了解。

本研究通过将雄性和雌性大鼠暴露于各种急性应激源，阐明了这些5αR同工酶在应激诱导的AP合成和行为反应中的具体作用。此外，我们特异性地抑制了内侧（m）PFC和伏隔核（NAc）中每种同工酶的表达，这两个区域在奖励、动机和情绪调节中起着关键作用。然后评估了这种操作对行为、AP合成和细胞特异性转录组变化的影响。

与先前的假设相反，我们的结果显示，5αR2而非5αR1是雄性大鼠mPFC中急性合成AP的主要贡献者。具体来说，我们的观察结果表明，急性应激迅速上调了mPFC中的5αR2表达，这种增加对于AP的产生和对显著刺激的几种行为反应的执行至关重要。这种独特的反应伴随着PFC锥体神经元（PNs）中明显的转录组变化，5αR2缺乏导致大多数细胞类型的急性应激反应普遍减少。这些效应仅在雄性处于应激条件时观察到，表明5αR2在行为调节中的作用存在显著的性别二态性。这一区别为该酶在性别特异性应激易感性中的潜在贡献提供了有价值的见解，也可能有助于理解性别差异在以异常应激反应为特征的精神障碍中的脆弱性机制。

为了进一步确认和探讨这些发现的解剖细节，我们进行了5αR1和5αR2在mPFC中的免疫荧光（IF）分析。5αR1在PFC的所有隔室中均匀分布，并与神经元和非神经元细胞相关。与之前的研究结果一致，5αR2主要存在于前边缘皮层和内侧边缘皮层的锥体细胞的胞体和树突中。IF染色的定量结果证实，最高表达的5αR2位于前边缘皮层，但在雄性大鼠的前边缘和内侧边缘皮层中，强迫游泳显著增加了表达。

Tags： 前额叶5α-还原酶2介导男性急性应激反应