引言

每50对不孕夫妇中就有1对正经历着染色体"拼图错误"的煎熬——染色体平衡易位（Balanced Translocation, BT）或倒位（Inversion）如同基因密码本被撕碎重组，导致反复流产、胎儿畸形甚至终身不孕。更残酷的是，当这些异常是自发突变（de novo）而非家族遗传时，传统检测技术陷入绝境：没有患病子女或亲属的基因样本作为"地图"，医生犹如在迷宫中盲目摸索。

3月5日宁波大学附属妇女儿童医院李海波研究团队在《Reproductive Biology and Endocrinology》发表的突破性研究“ViLR: a novel virtual long read method for breakpoint identification and direct SNP haplotyping in de novo PGT-SR carriers without a proband”，带来了新的解决方案——ViLR虚拟长读技术（Virtual NGS-based Long Read Method）。这项技术通过创新的"分子条形码"标记，将短片段DNA虚拟拼接成平均40kb的长序列，精准定位染色体断裂点（Breakpoint）的同时，直接构建单倍型图谱（Haplotype），成功破解了"无先证者困局"。临床数据显示：10个染色体自发异常家庭中，ViLR以99.5%的基因组覆盖度锁定19个断裂位点，从41枚胚胎中筛选出18枚健康胚胎，最终助力4个家庭迎来健康新生命，验证准确率达100%！

这项技术突破不仅将检测成本降低80%，更让曾经被判定"生育高风险"的夫妇，首次拥有了无需赌上健康胚胎的生育选择权。

每50对夫妻就有1对面临"基因拼图错误"的生育困境

染色体结构重排（Chromosomal Structural Rearrangements, CSR）就像一本被撕碎后错误拼接的"生命说明书"。据统计，中国2.04%的不孕患者存在染色体异常，其中平衡易位（Balanced Translocation, BT）占0.97%，倒位（Inversion）占0.09%。这意味着每50对夫妻中就有1对可能面临反复流产、胎儿畸形甚至终身不孕的噩梦。

更棘手的是，当这些异常是"自发产生"（de novo）而非家族遗传时，传统检测技术束手无策——因为缺乏患病亲属的基因样本作为参照，医生就像在没有地图的迷宫中寻找出路。该研究用一项名为ViLR的突破性技术，为这些家庭点亮了希望之灯。

基因剪刀的GPS：ViLR如何实现"断点追踪+单倍型直读"

ViLR（Virtual NGS-based Long Read Method）的核心创新在于"虚拟长读技术"。它通过给DNA分子贴上"条形码标签"，将原本短小的二代测序（Next-Generation Sequencing, NGS）片段虚拟拼接成平均40kb的长片段，N50区块甚至可达16Mb。这种技术突破可以：

精准定位染色体断裂点：在10个家庭中成功识别19个断裂位点，精度达碱基级别

直接构建单倍型图谱：每个断裂点上下游2Mbp范围内收集足够信息性SNP（Single Nucleotide Polymorphism）

突破"无先证者"困局：无需患病子女或亲属样本，单凭夫妻DNA即可完成诊断

研究数据显示，ViLR的基因组覆盖度达99.5%，有效条形码数量超1100万，单次检测就能获得380万个SNP位点。相比第三代长读长测序（Long Read Sequencing, LRS），成本降低80%，让更多家庭负担得起这项技术。

ViLR技术示意图（Credit: Reprod Biol Endocrinol）

临床验证：10个家庭的基因救赎之路

研究团队对10个de novo CSR家庭（8例平衡易位+2例倒位）展开临床验证，结果令人振奋：

断点定位成功率100%：如PSJ22007案例中，2号染色体36,702,101位点与15号染色体100,682,799位点的精准识别，直接锁定CRIM1和ADAMTS17基因的断裂

胚胎诊断准确率100%：41枚囊胚活检显示，18枚为整倍体胚胎（10枚正常/7枚平衡携带），经羊水穿刺验证的4例妊娠全部符合预期

健康出生率突破性提升：截至论文发表，已有4个健康婴儿平安诞生，1例妊娠持续中

PSJ22007家系断点区域比对示意图（Credit: Reprod Biol Endocrinol）

特别值得一提的是PSJ23011案例：这位7号染色体倒位（inv(7)(p14q21)）携带者，通过ViLR在33,669,203-86,843,221区间构建的单倍型图谱，从12枚胚胎中精准筛选出3枚完全正常胚胎，最终诞下健康宝宝。

通过ViLR检查的携带者的遗传信息（Credit: Reprod Biol Endocrinol）

ViLR的独特优势在于：既继承了二代测序的高性价比，又突破性地获得长读长数据。其6.07%的等位基因脱扣率（Allelic Dropout, ADO）远低于常规WGA技术的15-20%，确保胚胎诊断的可靠性。

生育革命：每个家庭都值得拥有健康新生命

这项研究不仅改写了PGT-SR（Preimplantation Genetic Testing for Structural Rearrangements）的技术范式，更赋予"生命起点公平"新的内涵。当我们能用40kb的虚拟长读破解基因密码，用2Mbp的单倍型图谱守护胚胎健康，那些曾经被判定"生育高风险"的家庭，终于等来了属于自己的曙光。

ViLR的价值不在于技术参数多耀眼，而在于让每个新生命都有公平的起点。我们正在见证辅助生殖技术从“概率选择”到“精准生育”的历史性跨越。

此刻，已有4个家庭抱着健康宝宝重展笑颜。随着ViLR技术在全国多家生殖中心的临床转化，这场静默的基因革命，正在改写无数家庭的命运剧本。

参考文献

Xue J, Xie M, Cai J, Kang K, Gu M, Li M, Shi H, Zhang X, Kong L, Liang B, Zhou L, Chen C, Li H. ViLR: a novel virtual long read method for breakpoint identification and direct SNP haplotyping in de novo PGT-SR carriers without a proband. Reprod Biol Endocrinol. 2025 Mar 5;23(1):34. doi: 10.1186/s12958-025-01366-3. PMID: 40038676.

Tags： Reprod Biol Endocrinol：ViLR技术：无家族史染色体异常检测实现精准胚胎筛选