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引言
每50对不孕夫妇中就有1对正经历着染色体"拼图错误"的煎熬——染色体平衡易位(Balanced Translocation, BT)或倒位(Inversion)如同基因密码本被撕碎重组,导致反复流产、胎儿畸形甚至终身不孕。更残酷的是,当这些异常是自发突变(de novo)而非家族遗传时,传统检测技术陷入绝境:没有患病子女或亲属的基因样本作为"地图",医生犹如在迷宫中盲目摸索。
3月5日宁波大学附属妇女儿童医院李海波研究团队在《Reproductive Biology and Endocrinology》发表的突破性研究“ViLR: a novel virtual long read method for breakpoint identification and direct SNP haplotyping in de novo PGT-SR carriers without a proband”,带来了新的解决方案——ViLR虚拟长读技术(Virtual NGS-based Long Read Method)。这项技术通过创新的"分子条形码"标记,将短片段DNA虚拟拼接成平均40kb的长序列,精准定位染色体断裂点(Breakpoint)的同时,直接构建单倍型图谱(Haplotype),成功破解了"无先证者困局"。临床数据显示:10个染色体自发异常家庭中,ViLR以99.5%的基因组覆盖度锁定19个断裂位点,从41枚胚胎中筛选出18枚健康胚胎,最终助力4个家庭迎来健康新生命,验证准确率达100%!
这项技术突破不仅将检测成本降低80%,更让曾经被判定"生育高风险"的夫妇,首次拥有了无需赌上健康胚胎的生育选择权。
每50对夫妻就有1对面临"基因拼图错误"的生育困境
染色体结构重排(Chromosomal Structural Rearrangements, CSR)就像一本被撕碎后错误拼接的"生命说明书"。据统计,中国2.04%的不孕患者存在染色体异常,其中平衡易位(Balanced Translocation, BT)占0.97%,倒位(Inversion)占0.09%。这意味着每50对夫妻中就有1对可能面临反复流产、胎儿畸形甚至终身不孕的噩梦。
更棘手的是,当这些异常是"自发产生"(de novo)而非家族遗传时,传统检测技术束手无策——因为缺乏患病亲属的基因样本作为参照,医生就像在没有地图的迷宫中寻找出路。该研究用一项名为ViLR的突破性技术,为这些家庭点亮了希望之灯。
基因剪刀的GPS:ViLR如何实现"断点追踪+单倍型直读"
ViLR(Virtual NGS-based Long Read Method)的核心创新在于"虚拟长读技术"。它通过给DNA分子贴上"条形码标签",将原本短小的二代测序(Next-Generation Sequencing, NGS)片段虚拟拼接成平均40kb的长片段,N50区块甚至可达16Mb。这种技术突破可以:
精准定位染色体断裂点:在10个家庭中成功识别19个断裂位点,精度达碱基级别
直接构建单倍型图谱:每个断裂点上下游2Mbp范围内收集足够信息性SNP(Single Nucleotide Polymorphism)
突破"无先证者"困局:无需患病子女或亲属样本,单凭夫妻DNA即可完成诊断
研究数据显示,ViLR的基因组覆盖度达99.5%,有效条形码数量超1100万,单次检测就能获得380万个SNP位点。相比第三代长读长测序(Long Read Sequencing, LRS),成本降低80%,让更多家庭负担得起这项技术。
ViLR技术示意图(Credit: Reprod Biol Endocrinol)
临床验证:10个家庭的基因救赎之路
研究团队对10个de novo CSR家庭(8例平衡易位+2例倒位)展开临床验证,结果令人振奋:
断点定位成功率100%:如PSJ22007案例中,2号染色体36,702,101位点与15号染色体100,682,799位点的精准识别,直接锁定CRIM1和ADAMTS17基因的断裂
胚胎诊断准确率100%:41枚囊胚活检显示,18枚为整倍体胚胎(10枚正常/7枚平衡携带),经羊水穿刺验证的4例妊娠全部符合预期
健康出生率突破性提升:截至论文发表,已有4个健康婴儿平安诞生,1例妊娠持续中
PSJ22007家系断点区域比对示意图(Credit: Reprod Biol Endocrinol)
特别值得一提的是PSJ23011案例:这位7号染色体倒位(inv(7)(p14q21))携带者,通过ViLR在33,669,203-86,843,221区间构建的单倍型图谱,从12枚胚胎中精准筛选出3枚完全正常胚胎,最终诞下健康宝宝。
通过ViLR检查的携带者的遗传信息(Credit: Reprod Biol Endocrinol)
ViLR的独特优势在于:既继承了二代测序的高性价比,又突破性地获得长读长数据。其6.07%的等位基因脱扣率(Allelic Dropout, ADO)远低于常规WGA技术的15-20%,确保胚胎诊断的可靠性。
生育革命:每个家庭都值得拥有健康新生命
这项研究不仅改写了PGT-SR(Preimplantation Genetic Testing for Structural Rearrangements)的技术范式,更赋予"生命起点公平"新的内涵。当我们能用40kb的虚拟长读破解基因密码,用2Mbp的单倍型图谱守护胚胎健康,那些曾经被判定"生育高风险"的家庭,终于等来了属于自己的曙光。
ViLR的价值不在于技术参数多耀眼,而在于让每个新生命都有公平的起点。我们正在见证辅助生殖技术从“概率选择”到“精准生育”的历史性跨越。
此刻,已有4个家庭抱着健康宝宝重展笑颜。随着ViLR技术在全国多家生殖中心的临床转化,这场静默的基因革命,正在改写无数家庭的命运剧本。
参考文献
Xue J, Xie M, Cai J, Kang K, Gu M, Li M, Shi H, Zhang X, Kong L, Liang B, Zhou L, Chen C, Li H. ViLR: a novel virtual long read method for breakpoint identification and direct SNP haplotyping in de novo PGT-SR carriers without a proband. Reprod Biol Endocrinol. 2025 Mar 5;23(1):34. doi: 10.1186/s12958-025-01366-3. PMID: 40038676.
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