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导读

在免疫系统的复杂网络中，浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cell, pDC）因其独特的生物学功能成为近年研究的热点。pDCs促进抗病毒免疫反应，并与以I型IFN为特征的自身免疫性疾病的发病机制有关。此外，pDCs也可以诱导耐受性免疫反应。因此，pDCs在抗病毒免疫、自身免疫性疾病和肿瘤的发生发展中发挥重要作用。深入研究pDCs的生物学特性，有助于我们可以更好地理解免疫系统的复杂性，并为开发新的治疗方法提供新的思路。

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什么是浆细胞样树突状细胞（pDC）?

pDC最早因其与浆细胞相似的形态而得名，但实际上是一类特殊的树突状细胞亚群。它们仅占外周血白细胞总数的0.2%-0.8%，其通过Toll样受体（TLR）7和TLR9识别病毒或自身核酸后产生I型干扰素（IFN-α、IFN-β），体内Ⅰ型干扰素（IFN-α/β）的核心生产者。

此外，pDCs还可以分泌其他促炎细胞因子和趋化因子，包括IL-6、IL-12、CXCL8、CXCL10、CCL3和CCL4，MHC II类和共刺激分子的表达使pDCs能够向CD4+T细胞呈递抗原。因此，其在免疫系统中发挥着多方面的重要作用。

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pDC的表型和迁移

pDC的表面分子表达谱决定了其细胞定位与功能：

发育标记：CXCR4（维持骨髓内发育）、CCR2/CCR5（促进骨髓外迁）；

归巢受体：CD62L、PSGL1、β1/β2整合素；     

炎症响应分子：CXCR3、CCR5（趋化至炎症部位），ChemR23（响应组织损伤信号）。

pDCs主要通过CXCR4、CCR7、CCR2等趋化因子受体以及CD62L、PSGL1、β1/β2整合素等粘附分子在体内进行迁移，主要定位于淋巴组织、肠道和肿瘤微环境。CXCR4对于pDCs在骨髓基质生态位中的保留及其发育是必需的，CXCR4和CCR7介导pDCs迁移到脾白髓中，CXCR4还促进pDC向产生CXCL12的肿瘤募集；在炎症期间，CXCR3和CCR5驱动pDC迁移到炎症组织中；CCR2驱动pDCs向皮肤募集； pDC向胸腺和小肠的募集需要CCR9， MAdCAM-1和β7整合素最近被证明可以促进pDC运输到肠上皮内室。

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pDC的生物性功能

1. 先天免疫的核心作用

pDC通过TLR7/9识别病原体核酸后，激活两条信号通路：

MyD88-IRF7通路：诱导IFN-α/β分泌，直接抑制病毒复制。

MyD88-NF-κB通路：产生促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α），招募中性粒细胞和巨噬细胞。

此外，pDC分泌的IFN-α可激活自然杀伤（NK）细胞和cDC，形成抗病毒免疫的协同效应。

2. 适应性免疫的调节者

尽管pDC的抗原呈递能力较弱，但其可通过以下方式影响T细胞反应：

诱导调节性T细胞（Treg） ：在稳态或耐受性环境中，pDC促进FoxP3+ Treg扩增，抑制过度免疫反应。

驱动Th1分化：在病毒感染中，IFN-α可增强cDC的抗原呈递能力，促进Th1细胞介导的细胞免疫。

pDC在疾病中扮演着矛盾角色：在系统性红斑狼疮（SLE）中，pDC因识别自身核酸（如核小体DNA）过度激活，导致IFN-α的异常分泌，驱动疾病进展。在肿瘤免疫中，肿瘤微环境中的pDC常呈现功能抑制状态，表现为IFN-α分泌减少，并通过表达IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）或维持Treg扩增，促进免疫逃逸。然而，某些情况下（如TLR9激动剂刺激），pDC可恢复抗肿瘤活性，激活cDC和细胞毒性T细胞。

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pDC的TLR7/9反应调控：从分子机制到治疗靶点

1. TLR7/9的激活与抑制平衡

激活信号：TLR7识别RNA病毒（如流感病毒）或内源性RNA；而TLR9检测含有非甲基化富含CpG的DNA序列、内源性DNA和合成CpG寡核苷酸的DNA病毒。两者均依赖内体定位和Hsp90伴侣蛋白完成信号传导。

负调控机制：细胞表面受体如BDCA-2（CLEC4C）通过Syk依赖性信号抑制IFN-α产生，成为SLE治疗的潜在靶点；腺苷脱氨酶2（ADA2）通过结合DNA抑制TLR9过度激活，防止自身免疫反应。

2. 靶向TLR7/9的临床策略

激动剂应用：TLR9激动剂（如CpG ODN）可激活肿瘤微环境中的pDC，增强抗肿瘤免疫。

抑制剂开发：TLR7/9双重抑制剂在SLE和干燥综合征中显示疗效，通过阻断IFN-α通路减轻炎症。

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结语

尽管目前已经描述了pDCs的许多免疫功能，但pDCs的生物学特性仍然存在许多未解之谜，需要进一步研究来阐明它们在免疫系统中的具体作用机制，以及它们在人类疾病中的角色。未来的研究可能集中在以下几个方面：阐明pDCs感知病原体和内源性核酸的分子机制；研究pDCs在人类疾病中的具体作用机制；以及开发针对pDCs的治疗方法，以治疗自身免疫性疾病和肿瘤。

参考文献：

1.The multifaceted biology of plasmacytoid dendritic cells. Nat Rev Immunol.2015 Aug;15(8):471-85013.

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