ALL的MRD应用

可测量残留病（MRD）是急性淋巴细胞白血病（ALL）临床预后的有力预测因子，也越来越多地用于临床决策，以指导治疗干预。虽然MRD阴性缓解是ALL治疗的重要终点，但MRD在患者中的预后和治疗意义受到疾病相关因素（如细胞分子血风险）和检测相关因素（如灵敏度、样本来源和评估时间）的影响，从而增加了MRD指导治疗决策的复杂性。

因此美国10位ALL专家于2024年7月讨论了ALL中优化MRD使用的议题，近日于《Blood Advances》发表综述，讨论了支持在成人ALL中使用MRD评估的数据，以及MRD如何合理地为临床决策提供信息，总结为7个临床问题。现整理相关建议供参考。

ALL中MRD评估的最佳方法

目前有多种MRD评估方法，它们各有优缺点。

•对于B细胞ALL，基于二代测序（NGS）检测白血病特异性免疫球蛋白/ T细胞受体（IG/TR）克隆型的MRD定量方法，因其较流式细胞术（MFC）、IG/TR PCR或BCR::ABL1 RT-PCR等检测手段具有更高的敏感性和复发鉴别能力，应作为临床决策的首选方法。

•对于Ph阳性ALL，IG/TR NGS检测与BCR::ABL1 RT-PCR检测是MRD评估的互补方法。但考虑到IG/TR NGS对白血病克隆具有更高的特异性，该检测在预后判断和多数治疗决策中更具适用性。

•对于T细胞ALL，IG/TR NGS与其他MRD检测方法（如MFC）构成互补评估体系。尽管IG/TR NGS较其他方法具有更高的检测灵敏度，但目前在T细胞ALL中尚未得到充分验证。

•在特定情况下可考虑使用MFC或PCR检测：如无法进行IG/TR NGS检测（如缺乏可追踪克隆型）或经济成本过高，或紧急决策需要快速检测结果时。当需要评估抗原表达以指导抗原导向免疫治疗选择时，MFC也可作为其他MRD检测的补充。使用MFC进行MRD检测时，应选择可达到1×10-4敏感度的标准化实验室。

•对于无法进行IG/TR NGS检测的Ph阳性ALL患者，应优先选择IG/TR PCR而非MFC或BCR::ABL1 RT-PCR。当IG/TR NGS和PCR均不可行时，BCR::ABL1 RT-PCR检测优于MFC。

ALL MRD检测的最佳样本来源

•对于存在骨髓受累的患者，建议至少持续进行骨髓MRD监测直至获得MRD阴性结果。在通过高质量骨髓样本确认MRD阴性后，可考虑采用外周血MRD监测（单独使用或与周期性骨髓评估交替进行），理想情况下应使用基于高灵敏度NGS的MRD检测方法，以减少侵入性骨髓检查的频率。

•对于仅存在髓外病变的患者（例如B细胞或T细胞淋巴母细胞淋巴瘤），外周血MRD监测可能具有临床价值，尽管目前支持其在此类情况下应用的数据有限。

ALL MRD检测的最佳时间和频率

•接受ALL一线治疗的患者应在诱导治疗后进行MRD评估，此后至少每3-4个月监测一次，持续至少2-3年。对于诱导治疗后仍呈MRD阳性的患者应考虑更频繁的MRD评估（例如需每1-2个月监测直至确认MRD阴性），此外具有不良风险疾病特征而复发风险较高的患者也应增加频率。

•接受异基因HSCT或CAR-T细胞治疗的患者应在HSCT或CAR-T细胞治疗前（对于血液学缓解患者）进行治疗前MRD评估，并在HSCT或CAR-T后至少第一年内，约每2-3个月进行一次MRD监测。

•确定单个患者的MRD监测持续时间时，应综合考虑复发的总体风险、高灵敏度MRD外周血监测的可用性（作为骨髓评估的潜在替代方案），以及MRD监测的成本。

一线治疗的ALL中MRD对于异基因移植的决策影响

•对于标危ALL患者（包括无IKZF1plus基因型的Ph+ ALL患者），如果在开始一线治疗（联合或不联合贝林妥欧单抗）大约3个月内，通过基于NGS的IG/TR MRD和/或BCR::ABL1 (Ph+ ALL) PCR达到MRD阴性，则不推荐常规异基因移植。

•对于MRD达到1×10-6阴性的高危ALL患者，没有足够的数据来推荐或反对异基因移植，应根据患者的偏好、替代疗法的可用性和移植相关死亡率的风险进行个体化决策。对于未接受异基因移植的高危患者，应进行连续MRD监测。

•在联合贝林妥欧单抗一线治疗后仍保持MRD阳性的患者预后较差，可能获益于首次缓解期异基因移植。在可行的情况下，应该考虑在移植前根除MRD的策略，因为MRD阳性ALL患者的移植后预后很差。

挽救治疗的ALL中MRD对于异基因移植的决策影响

•无论对挽救治疗的MRD反应如何，复发/难治性ALL患者都应接受异基因移植或CAR-T细胞治疗（最好是在临床试验中）。在这些巩固治疗前根除MRD与更好的预后相关，尽管并非对所有患者都可行。

•在CAR-T细胞治疗后检测到MRD的患者，如果符合条件，应进行异基因移植或研究性MRD导向治疗。

非移植ALL中MRD对于治疗决策的影响

•接受适当治疗但MRD持续可检测的患者或MRD复发的患者应接受MRD导向治疗。无论MRD水平如何，如果报告结果代表真实的MRD，则建议进行干预。

•对于大多数MRD持续或复发且未接受过CD19靶向治疗的B细胞ALL患者，推荐使用贝林妥欧单抗。

•对于合适的患者，也可以考虑使用奥加伊妥珠单抗、CD19 CAR-T细胞疗法或研究性MRD导向治疗，理想情况下应在临床试验中。

IG/TR NGS MRD报告的解读和采取行动

当使用NGS MRD对IG/TR进行治疗干预时，必须正确解读MRD结果。基于NGS的MRD分析的常见诊断或解释挑战如下。

•当使用基于NGS的MRD检测IG/TR时，在开始MRD导向治疗之前，必须将临床相关的MRD与低水平、非恶性的“背景”序列区分开来。对于低于LOD/LOQ的低水平MRD，需要仔细解读结果以确认其代表真正的MRD，并且在不确定的情况下应该请求专家咨询。重复测试以评估克隆型的动力学可能有助于区分真正的MRD与临床无关的背景序列。

•在解释由TR序列追踪的T细胞ALL低水平MRD时应谨慎，因为在该人群中区分临床显著的MRD与背景尤其具有挑战性。

•对于不明确的病例，在开始治疗前应权衡MRD导向治疗的风险和获益。对于由于缺乏对低水平检测序列代表真实MRD的信心而建议观察的病例，应进行非常密切的序列动态连续监测，并且在MRD水平明显上升的情况下应开始MRD导向治疗。

参考文献

Nicholas J Short, Ibrahim Aldoss, Daniel J DeAngelo, Marina Y. Konopleva, Jessica T. Leonard, Aaron Logan, Jae H. Park, Bijal Dinesh Shah, Wendy Stock, Elias J. Jabbour; Clinical use of measurable residual disease in adult ALL: recommendations from a panel of U.S. experts. Blood Adv 2025; bloodadvances.2024015441. doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2024015441

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