免疫原性细胞死亡（ICD）能够引发主动的免疫反应。激活ICD是增强免疫治疗抗肿瘤活性的潜在方法，突显了需要识别有效且安全的ICD诱导剂。

2025年2月1日，南京医科大学董高超，蒋峰和许林共同通讯在Cancer Research在线发表题为“The circRNA cEMSY Induces Immunogenic Cell Death and Boosts Immunotherapy Efficacy in Lung Adenocarcinoma”的研究论文。该研究通过系统筛选多种细胞应激因子诱导的ICD模型，在肺腺癌中识别了一种保守的、与ICD相关的环状RNA——cEMSY。cEMSY在体外和体内均能诱导肺腺癌细胞发生ICD，导致损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，并促进树突状细胞的T细胞交叉激活。

值得注意的是，脂质纳米粒子包封的cEMSY肿瘤内递送，在免疫抑制的肿瘤模型中诱导了强大的抗肿瘤免疫反应，并与PD-1阻断剂协同作用，促进了长期的抗肿瘤免疫，且未见明显毒性。机制上，cEMSY通过介导RNA结合蛋白TDP-43在线粒体的聚集，导致线粒体DNA的泄漏，从而刺激cGAS-STING通路，激活抗病毒免疫反应。在临床上，cEMSY的高表达与肺腺癌中树突状细胞和CD8+ T细胞的浸润增加及免疫治疗反应的改善相关。综合来看，这些发现支持cEMSY作为靶点和生物标志物的双重潜力，能够提高肺腺癌免疫检查点抑制剂治疗的反应。这项研究揭示了cEMSY在免疫治疗中的潜在应用，特别是在免疫抑制肿瘤环境中的作用，可能为肺腺癌的治疗提供新的方向。

免疫检查点抑制剂（ICI）靶向PD-1/PD-L1和CTLA4通路已彻底改变了治疗格局，在肺腺癌中取得了显著成功。然而，ICI的反应率仍然不理想；只有少数癌症患者能够从ICI中获益，且大多数应答患者最终会发展为耐药性。这种低反应率可能与大多数患者的“冷”肿瘤特征有关。通常，高免疫原性的“热”肿瘤会展现出抗肿瘤CD8⁺ T细胞反应的特征，这与更好的ICI临床反应相关。而在免疫抑制的“冷”肿瘤中，癌细胞通常表现出较低的免疫原性，缺乏癌症特异性或癌症相关抗原，或者存在抗原呈递机制的缺陷，从而阻碍了充分的肿瘤T细胞浸润。因此，越来越多的研究致力于开发创新的治疗策略或组合治疗，旨在将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。在这一背景下，免疫原性细胞死亡（ICD）作为一种前景广阔的治疗方法，逐渐受到关注，它能够使肿瘤对免疫系统可见，并增强肿瘤对ICI的反应。

ICD是一种受调控的细胞死亡形式，特点是释放危险相关分子模式（DAMPs），包括钙网蛋白外排、ATP的产生、HMGB1的释放，以及I型干扰素和趋化因子的分泌。这些分子作为“吃我”和“找我”信号，促进树突状细胞（DC）的成熟和交叉呈递，最终诱导肿瘤特异性的T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。临床研究表明，药物诱导的ICD与治疗反应和增强的抗肿瘤CD8⁺ T细胞免疫性反应呈正相关。至今，只有少数抗癌药物被认为是公认的ICD诱导剂。此外，大多数标准化疗方案，如顺铂（CDDP）和吉西他滨，被认为不是ICD诱导剂，因此需要辅助疗法来诱导ICD相关DAMPs的释放。因此，ICD如何提供保护性抗肿瘤免疫以及如何可靠地诱导ICD仍然未知。

模式机理图（图片源自Cancer Research ）

环状RNA（circRNA）作为抗肿瘤免疫和免疫治疗的重要调节因子，已经崭露头角。例如，靶向circATXN7可改善转移性KRAS突变肿瘤中肿瘤反应性细胞毒性T淋巴细胞的抗肿瘤活性。此外，靶向circMGA/HNRNPL复合物可促进前列腺癌中CD8⁺ T淋巴细胞的浸润，并通过减少CCL5分泌来提高抗PD-1疗效。最近，circRNA的显著抗肿瘤潜力扩展了其在RNA治疗领域的应用，其中相较于传统的mRNA疗法，circRNA具有更好的稳定性和持久的抗原呈递，因此被视为下一代RNA疗法的有前途的候选者。有报道指出，靶向SARS-CoV-2的circRNA疫苗诱导了稳定的中和抗体和细胞免疫反应，且毒性最小。近期研究表明，使用载体封装的circRNA编码抗原作为治疗性癌症疫苗，成功清除了B16黑色素瘤。然而，目前尚未有研究报道circRNA作为免疫原性增强剂来增强癌症免疫治疗。

在本研究中，作者进行了系统筛选，发现了一种保守的环状RNA——cEMSY，它是肺腺癌中新型的ICD相关circRNA。cEMSY在肺腺癌中表现出下调，其在肿瘤中的表达水平低于正常组织。此外，cEMSY在肺腺癌中的作用与正常细胞不同，它的表达并不影响正常细胞的活力。在肺腺癌的背景下，cEMSY能够在体外和体内诱导ICD。此外，肿瘤内递送脂质纳米粒子（LNP）包封的体外转录cEMSY（cEMSY-LNP）增强了肺腺癌细胞对抗PD-1治疗的敏感性。

在机制上，cEMSY通过其RRM1结构域与RNA结合蛋白TDP-43相互作用，诱导其在线粒体中聚集，导致线粒体DNA（mtDNA）泄漏，激活细胞质DNA感知的cGAS-STING通路，并产生随之而来的抗病毒免疫反应。临床上，作者观察到，肺腺癌患者中高表达cEMSY的患者，树突状细胞和CD8⁺ T细胞的浸润增加，且免疫检查点抑制治疗的无进展生存期和疗效得到了改善。总之，作者的研究揭示了circRNA cEMSY作为潜在的ICD诱导因子，为circRNA基础的策略增强癌症免疫治疗提供了新的前景。这项研究表明cEMSY不仅是ICD诱导剂，还可能作为增强癌症免疫治疗反应的有力工具。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-1484

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