最新的一项研究揭示了线粒体分裂和糖酵解在肺动脉高压（PH）中的重要作用，为我们理解这一致命疾病的潜在治疗提供了新的视角。研究表明，过度的线粒体分裂不仅是PH的代谢特征之一，还通过引发氧化应激和代谢重编程，加剧了疾病的进展。

研究背景

肺动脉高压（PH）是一种严重的心血管疾病，表现为肺动脉压力异常升高，最终可能导致右心衰竭。近年来，研究发现PH患者的细胞代谢发生了显著变化，其中糖酵解途径的增强被认为是该病的一个重要标志。糖酵解，尤其是在低氧或缺氧状态下，成为细胞主要的能量获取途径，而这种代谢重编程与癌细胞中的Warburg效应有着惊人的相似之处。然而，关于这一过程的具体机制仍然不甚明了，尤其是线粒体功能与代谢紊乱之间的关系。

研究发现

这项新研究聚焦于肺动脉内皮细胞（PAEC）中的线粒体分裂和糖酵解机制。研究人员发现，Drp1（一种重要的线粒体分裂蛋白）在PH患者的PAEC中过度表达，导致线粒体的异常分裂。过度分裂的线粒体产生了大量反应性氧种（ROS），尤其是过氧化氢（H2O2），这些氧化产物进一步激活了缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）信号通路，从而促使细胞依赖糖酵解获取能量。

研究表明，过氧化氢（H2O2）通过氧化并二聚化PHD2（脯氨酸羟化酶2），从而抑制了PHD2的活性。PHD2是一种关键酶，负责调节HIF-1α的降解，进而影响细胞对低氧环境的应答。因此，H2O2介导的PHD2抑制为PH细胞提供了糖酵解所需的条件，推动了这一代谢通路的增强。

更重要的是，研究还发现，这些机制在患有PH的小羊模型中得到了验证。来自小羊的PAEC表现出了显著的糖酵解特征，并且H2O2和PHD2二聚体的水平显著升高。过度表达过氧化氢酶（Catalase），一种能够分解过氧化氢的酶，成功逆转了PHD2的二聚化，降低了HIF-1α的水平，并减缓了糖酵解过程。

研究意义

该研究为理解PH的代谢异常提供了全新的视角，揭示了线粒体分裂和糖酵解的密切关系。研究者指出，减少PHD2的二聚化可能是治疗PH的一个潜在靶点。通过调控线粒体功能、降低氧化应激水平、以及恢复正常的代谢状态，或许能够为PH患者提供一种新的治疗策略。

研究团队的首席科学家表示：“我们的研究表明，线粒体分裂和糖酵解不仅是PH的代谢特征，更可能是其病理发展的驱动因素。通过靶向这些关键通路，我们有可能为PH患者带来新的希望。”

展望

虽然该研究为PH的治疗提供了新的思路，但科学家们也强调，未来的研究还需要进一步验证这些发现，并探索如何将这些机制转化为临床治疗。随着更多关于代谢调节和细胞内信号通路的研究，PH的治疗前景有望得到显著改善。

原始出处：

Sun X, Yegambaram M, Lu Q, Garcia Flores AE, Pokharel MD, Soto J, Aggarwal S, Wang T, Fineman JR, Black SM. Mitochondrial fission produces a Warburg effect via the oxidative inhibition of prolyl hydroxylase domain-2. Redox Biol. 2025 Feb 4;81:103529. doi: 10.1016/j.redox.2025.103529. Epub ahead of print. PMID: 39978304.

Tags： Redox Biol：线粒体分裂与糖酵解揭示肺动脉高压（PH）代谢异常的新机制