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我们常说的血脂,指的是血清中的胆固醇、甘油三酯等总称。血脂必须与特殊的蛋白质结合形成脂蛋白,才能溶于血液,被运输到组织进行代谢。脂蛋白(a)[Lp(a)]是一类独立的由肝脏合成的脂蛋白,由低密度脂蛋白(LDL)样颗粒[胆固醇、磷脂及载脂蛋白B(apoB)]、载脂蛋白a[Apo(a)]组成,并连接氧化磷脂(OxPL)。
OxPL被认为具有促进动脉粥样硬化作用,而Lp(a)水平过高可能会促进凝血和炎症反应,增加患者罹患心梗、卒中、主动脉瓣狭窄和外周动脉疾病风险,因为Lp(a)会在血管壁中积聚,形成类似于LDL的斑块,而LDL-C是已知的心血管事件高危因素。目前,多数研究均支持Lp(a)为动脉粥样硬化心血管疾病和钙化性主动脉瓣狭窄的独立危险因素。
▲Lp(a)结构(图片来源:参考文献[2])
Olpasiran是一种小干扰RNA(siRNA)分子,可通过诱导编码载脂蛋白(a)的mRNA降解,从而阻断Lp(a)的生成。相关研究显示,较高剂量的olpasiran可降低Lp(a)至少95%。
近日,JAMA Cardiology以简要报告形式发表了OCEAN(a)-DOSE的预设分析结果,表明olpasiran不仅能够降低Lp(a),还可持续降低载脂蛋白B的氧化磷脂水平,但未观察到其对超敏C-反应蛋白和超敏白介素-6的影响。
截图来源:JAMA Cardiology
OCEAN(a)-DOSE是一项2期、剂量探索型随机临床试验,纳入患有动脉粥样硬化心血管疾病且Lp(a)水平>150 nmol/L的患者272例。患者将随机接受安慰剂、olpasiran 10 mg(每12周一次)、olpasiran 75 mg(每12周一次)、olpasiran 225 mg(每12周一次)或olpasiran 225 mg(每24周一次)。研究人员将在基线、治疗第36周和第48周测量患者载脂蛋白B的氧化磷脂(OxPL-apoB)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、超敏白介素-6(hs-IL-6)的水平。研究结果显示,基线时,OxPL-apoB与各个指标的相关性如下:
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中度正相关:Lp(a)(r=0.63,P<0.001);
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较弱的负相关:LDL-C(r=-0.17,P=0.005)、非高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)(r=-0.21,P<0.001)和apoB(r=-0.16,P=0.006);
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不存在相关性:超敏C-反应蛋白(r=-0.009,P=0.88)和超敏白介素-6(r=-0.019,P=0.76)。
该研究第一作者,来自西奈山伊坎医学院的Robert Rosenson教授表示:“据我们所知,这是首个探索Lp(a)的氧化磷脂与炎症介质关系的临床研究”。
治疗期间,OxPL-apoB随着olpasiran的用药剂量呈现出剂量依赖性降低趋势。校正安慰剂影响后,治疗第36周时,不同剂量和治疗周期olpasira组的OxPL-apoB水平均较基线有所下降(均P<0.001),且这种趋势维持到了治疗第48周:
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olpasiran 10 mg(每12周一次):36周时降低51.6%(95%CI:-64.9%~-38.2%)、48周时降低50.8%;
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olpasiran 75 mg(每12周一次):36周时降低89.7%(95%CI:-103.0%~-76.4%),48周时降低100.2%;
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olpasiran 225 mg(每12周一次):36周时降低92.3%(95%CI:-105.6%~-78.9%),48周时降低104.7%;
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olpasiran 225 mg(每24周一次):36周时降低93.7%(95%CI:-107.1%~-80.3%),48周时降低85.8%。
研究人员在不同年龄、性别、种族、基线Lp(a)、基线LDL-C或使用他汀的亚组中,均观察到了olpasira组的OxPL-apoB水平降低趋势。
▲每12周一次的olpasiran治疗第36周(深绿)和第48周(浅绿)时OxPL-apoB水平变化(校正安慰剂后)(图片来源:参考文献[1])
此外,研究还发现每12周治疗一次的olpasiran与OxPL-apoB降幅存在很强的相关性(r=0.79,P<0.001)。任何用药周期的olpasiran对超敏C-反应蛋白和超敏白介素-6均无显著影响。Robert Rosenson教授指出:“OCEAN试验未来需要找到更精准的患者群体,他们在使用Lp(a)选择性RNA抑制剂后更能表现出抗炎反应,以便于开展进一步研究”。
▲不同剂量和用药周期olpasiran在治疗周期内超敏C-反应蛋白水平趋势(图片来源:参考文献[1])
总之,此前研究已证实,olpasiran具有良好的降低Lp(a)的作用,而本次研究则进一步发现,olpasiran可使得OxPL-apoB水平显著且持续地降低,但未观察到其对超敏C-反应蛋白和超敏白介素-6的影响。这一结果强化了Lp(a)是OxPL关键载体的概念。
参考资料
[1] Rosenson RS, López JAG, Gaudet D, et al. Olpasiran, Oxidized Phospholipids, and Systemic Inflammatory Biomarkers: Results From the OCEAN(a)-DOSE Trial. JAMA Cardiol. Published online February 12, 2025. doi:10.1001/jamacardio.2024.5433
[2] 李婕,丁虎 . 脂蛋白 a 在心血管疾病中的研究新进展[J]. 中国全科医学,2024,27(36):4505-4514,4521. DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0171.
[3] The Mount Sinai Hospital / Mount Sinai School Of Medicine. An Rna Inhibitor May Effectively Reduce A High-Risk Type Of Cholesterol In Patients With Cardiovascular Disease. Retrieved 12-Feb-2025. From https://www.eurekalert.org/news-releases/1073329
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