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缺血性卒中是全球范围内导致死亡和残疾的主要风险因素,其发病机制复杂,涉及炎症反应、氧化应激、兴奋性毒性等多种病理过程。程序性细胞死亡在缺血性卒中引起的神经损伤中起着重要作用,包括铁死亡、坏死性凋亡、细胞凋亡等。然而,这些细胞死亡通路在缺血/再灌注过程中的激活顺序和相互作用尚不清楚。
四川大学的Peng Lei/Qing-Zhang Tuo教授团队在本刊发表了题为“Iron promotes both ferroptosis and necroptosis in the early stage of reperfusion in ischemic stroke”的研究论文,揭示了缺血性卒中再灌注早期铁死亡、坏死性凋亡和细胞凋亡的激活顺序及相互作用,并发现铁离子在铁死亡和坏死性凋亡之间起着重要的连接作用。
01 再灌注早期铁死亡和坏死性凋亡的激活
研究团队建立了小鼠大脑缺血/再灌注模型,并通过RNA测序分析了再灌注2小时、6小时和24小时后大脑皮层组织中的差异表达基因。研究发现,在再灌注2小时后,坏死性凋亡相关蛋白RIPK1、RIPK3和MLKL及其磷酸化形式p-RIPK1、p-RIPK3和p-MLKL的表达显著升高,表明坏死性凋亡在再灌注早期被激活(图1A、B)。同时,铁死亡相关蛋白ACSL4的表达也显著降低,而GPX4和SLC7A11的表达在再灌注早期变化不明显(图1C、D)。细胞凋亡相关蛋白cleaved caspase-3的表达在再灌注6小时后才被检测到,并在24小时达到峰值,表明细胞凋亡的激活滞后于铁死亡和坏死性凋亡(图1E、F)。
图1再灌注后铁死亡、坏死性凋亡和细胞凋亡的顺序激活(原文中Figure 2)
02 铁死亡和坏死性凋亡之间的相互作用
铁死亡抑制剂Liproxstatin-1不仅可以抑制铁死亡,还可以抑制坏死性凋亡,表现为p-MLKL表达水平的降低 (图2)。同样,坏死性凋亡抑制剂Necrostatin-1也可以抑制铁死亡,表现为ACSL4表达水平的降低。这些结果表明,铁死亡和坏死性凋亡之间存在相互作用。
图2 铁死亡抑制剂Liproxstatin-1在再灌注期间抑制坏死性凋亡(原文中Figure 3)
03 铁离子在铁死亡和坏死性凋亡中的作用
趋势分析显示,铁相关通路可能是铁死亡和坏死性凋亡之间的关键联系。铁螯合剂Deferoxamine mesylate(DFO)可以有效抑制铁死亡和坏死性凋亡,并恢复氧化应激水平(图3)。体外实验表明,铁离子可以增加细胞对坏死性凋亡的敏感性,并促进RIPK1-RIPK3-MLKL通路的激活。
图3 铁螯合剂DFO在再灌注期间抑制铁死亡和坏死性凋亡(原文中Figure 6)
总之,该研究揭示了缺血性卒中再灌注早期铁死亡、坏死性凋亡和细胞凋亡的激活顺序及相互作用,表明铁死亡和坏死性凋亡之间存在相互作用,并受到铁离子的调控。靶向铁离子和氧化应激可能是治疗缺血性卒中的有效策略。
免费全文下载链接:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S235230422400059X
引用这篇文章:
Du B, Deng Z, Chen K, et al. Iron promotes both ferroptosis and necroptosis in the early stage of reperfusion in ischemic stroke. Genes Dis. 2024;11(6):101262.
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