Gasdermin D（GSDMD）是炎症小体通路重要的下游效应分子，其被caspase1/ caspase11剪切形成的N端GSDMD肽段 (NT-GSDMD) 能够形成胞膜孔道，以释放IL-1β等炎症因子，诱发细胞焦亡。但NT-GSDMD在房颤发生中的作用尚不明确。

2025年2月10日，美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）Professor Na Li实验室在European Heart Journal在线发表题为“Atrial cardiomyocyte restricted cleavage of gasdermin D promotes atrial arrhythmogenesis”的研究论文。该研究表明NT-GSDMD在心房肌细胞内通过非焦亡途径引起线粒体损伤，促进房颤的发生发展。

NT-GSDMD在房颤患者和Crem自发性房颤小鼠模型的心房肌细胞内表达显著增加。NT-GSDMD不仅能够在心房肌细胞膜上打孔以促进IL-1β分泌，引起心房纤维化和巨噬细胞浸润。NT-GSDMD还锚定在心房肌细胞内的线粒体膜上，引起线粒体功能障碍并释放ROS，导致钙稳态失衡。这些发现揭示了NT-GSDMD pore主要通过引起心房肌细胞线粒体损伤而非经典的焦亡通路，促进房颤发生的新机制。

NLRP3介导的炎症小体激活参与了不同诱因相关房颤的发生发展。GSDMD是多个炎症小体通路共同的下游效应分子，其分解产生的N段片段 (NT-GSDMD) 能够在胞浆膜上形成NT-GSDMD pores，释放IL-1β及IL-18等细胞因子，从而促进炎性细胞死亡即焦亡。近期研究发现，NT-GSDMD pores虽然在细胞膜上形成孔道引起炎性因子的释放，但不绝对引起细胞焦亡。例如，在LPS诱导的巨噬细胞内吞体分选转运复合体（ESCRT）活性显著升高，ESCRT通过移除NT-GSDMD pores来修复损伤的细胞膜，以维持膜的完整性和细胞内渗透压，达到阻断焦亡的作用。此外，NT-GSDMD pores还可能锚定在具有膜结构的细胞器上，引起其功能改变。

研究人员通过Adeno-associated virus（AAV）构建心房肌细胞特异性过表达NT-GSDMD（aGD^NT）小鼠模型，结果发现aGD^NT组小鼠房颤易感性显著增加，并减慢其心房传导速度。NT-GSDMD 确实在心房肌细胞形成孔道促进IL-1β分泌，这不仅促进心房出现纤维化，同时招募巨噬细胞浸润至心房。但aGD^NT小鼠心房肌细胞没有发生明显的焦亡，经RNA-seq和免疫荧光染色证实ESCRT复合体移除了NT-GSDMD pore介导的损伤细胞膜，抑制焦亡的发生。有趣的是，NT-GSDMD pore还破坏了心房肌细胞线粒体膜的完整性，使得ROS大量释放入胞浆。ROS一方面激活NLRP3炎症小体通路，通过上调Kv1.5通道，缩短心房肌细胞动作电位时程；另一方面ROS影响肌浆网钙释放，促进异位起搏几率，诱发房颤。然而，当给予心房肌细胞特异性过表达突变的NT-GSDMD时，小鼠没有表现出上述变化。此外，应用靶向线粒体的超氧化物歧化酶模拟物（mitoTEMPO）能够有效清除ROS，并降低aGD^NT小鼠房颤的易感性。由此可见，心房肌细胞内上调的NT-GSDMD pore没有引起细胞焦亡，而是通过损伤线粒体，促进房颤发生。综上所述，该研究揭示了NT-GSDMD在心房肌细胞内通过非焦亡途径引起线粒体损伤，促进房颤发生及持续的分子机制。

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