近日，1例36岁女性患者，病理诊断为子宫恶性肿瘤，免疫组化提示BCOR(+)，倾向伴有BCOR基因改变的高级别子宫内膜间质肉瘤（HGESS），要求行基因检测进一步明确。其中，我司骨与软组织肿瘤RNA1560基因检测在RNA水平检出YWHAE-NUTM2B融合变异阳性。基于相关指南及专家共识，提示该患者为YWHAE-NUTM2B融合阳性HGESS。

图1 患者病理报告及基因变异检测结果

根据分子遗传学改变，HGESS共分为3种类型，即YWHAE-NUM2基因融合HGESS、ZC3H7B-BCOR基因融合HGESS和BCOR内部串联重复（ITD）HGESS^[1]。《高级别子宫内膜间质肉瘤诊治中国专家共识（2023年版）》指出，BCOR蛋白表达阳性诊断YWHAE或BCOR融合HGESS的灵敏度和特异性分别为87%和100%^[2]。该患者病理检测BCOR蛋白表达阳性，本次分子检测提示YWHAE融合阳性，与专家共识是一致的。

图2 专家共识指出，基因检测融合变异表达可能是诊断HGESS的决定性手段

子宫肉瘤约占所有女性生殖道恶性肿瘤的1%，占子宫体恶性肿瘤的3%-7%，是一类恶性间叶组织源性肿瘤，其病理学类型及治疗方案的选择与预后密切相关^[3]。目前，常见的病理类型包括子宫平滑肉瘤（uLMS）、子宫内膜间质肉瘤（ESS）、未分化子宫肉瘤（UUS）等。部分病理类型具有分子特征。《中国妇科肿瘤临床实践指南2024版——子宫肉瘤》（以下简称“2024中国妇科肿瘤指南”）指出，分子检测对恶性间质肿瘤的精准分类具有重要意义^[4]。

我司骨与软组织肿瘤DNA1308+RNA1560基因检测，覆盖上述指南提到子宫肉瘤相关的几乎所有基因变异和融合。该项目需要送检肿瘤组织+对照血样本。通过基因检测，不仅可以辅助子宫肉瘤精准分类，还可以预测患者可能获益的靶向、免疫及化疗方案，提示肿瘤遗传风险。

一、子宫平滑肌肉瘤（uLMS）

uLMS是呈现平滑肌分化的子宫间叶源性恶性肿瘤，占子宫肉瘤的40%-50%。病理组织学类型包括梭形细胞瘤（普通型）、上皮样型和黏液型，其中梭形细胞型（普通型）最为常见。目前，子宫平滑肌肉瘤的诊断仍以病理检测为准。

梭形细胞型uLMS，顾名思义，肿瘤细胞为梭形，呈束状排列，细胞核多形，具有异形，核分裂象通常≥4个/mm²，相当于≥10个/10HPF（HPF指0.5mm直径的高倍镜视野），出现肿瘤细胞坏死对于诊断梭形细胞型uLMS具有特征性意义。

《2025v2子宫肿瘤NCCN临床实践指南》（以下简称“NCCN指南”）指出，复杂的核型是梭形细胞型uLMS的分子特征，最常见的基因变异包括TP53、ATRX、RB1、PTEN、DAXX、MDM2、CDKN2A、CDKN2C、PDGFRB和BRCA2^[5]。2024中国妇科肿瘤指南指出，梭形细胞型uLMS复杂的核型异常是典型特征，常见的染色体缺失包括10q（PTEN）、12q、2p和16q等，染色体扩增较少，主要见于17p。最常见的突变基因包括TP53（60%）、RB1（约50%）、ATRX（约30%）、MED12（约20%）及BRCA2突变/缺失。

上皮样型uLMS的肿瘤细胞主要由圆形、多角形细胞组成，且细胞核具有中-重度异形，核分裂象≥1.6个/mm2,相当于≥4个/10个HPF。NCCN指南指出，少部分具有一致核异形和横纹肌特征的上皮样型uLMS患者携带PGR融合变异。2024中国妇科肿瘤指南指出，上皮样型uLMS部分存在PGR融合，检测致病性TSC1/2突变或TFE3、RAD51B等融合基因改变以鉴别恶性血管周围上皮样细胞肿瘤（PEComa）。

黏液型uLMS最为少见，肿瘤具有丰富的黏液间质，细胞具有中-重度异形，但细胞较稀疏，核分裂象≥0.4个/mm2，相当于≥1个/10HPF，肿瘤向周围肌壁浸润性生长。NCCN指南指出，约25%的黏液型uLMS患者携带PLAG1融合，一部分患者还检出NR4A3融合变异。2024中国妇科肿瘤指南也指出，约25%黏液型uLMS存在PLAG1融合。

图3 2024中国妇科肿瘤指南关于uLMS的组织学、分子、免疫组化及预后特征

二、子宫内膜间质肉瘤（ESS）

ESS较少见，包括以下两种类型，即低级别子宫内膜间质肉瘤（LGESS）和高级别子宫内膜间质肉瘤（HGESS）。LGESS是第二常见的子宫内膜间叶源性恶性肿瘤，仅次于uLMS，而HGESS则极为罕见。

LGESS恶性程度低，预后较好，但复发风险较高。目前，病理血及免疫组化是诊断LGESS的重要依据。《低级别子宫内膜间质肉瘤诊治的专家共识（2022年版）》指出，病理学及免疫组化难以明确的疑诊患者，推荐融合基因检测^[6]。NCCN指南指出，超过50%的LGESS患者携带JAZF1-SUZ12融合变异，其次还有JAZF1-PHF1、EPC1-PHF1、MEAF6-PHF1、MBTD1-CXorf67、BRD8-PHF1、EPC2-PHF1、EPC1-SUZ12融合。2024中国妇科肿瘤指南指出，超过2/3的LGESS患者存在融合基因改变，JAZF1-SUZ12融合最常见（＞50%），其次是JAZF1-PHF1、EPC1-PHF1和MEAF6-PHF1等。

HGESS是极为罕见的高度恶性肿瘤，更具侵袭性，预后较差。《高级别子宫内膜间质肉瘤诊治中国专家共识（2023年版）》指出，病理诊断是HGESS诊断的金标准，基因检测融合基因表达可能是诊断HGESS的决定性手段^[2]。NCCN指南和2024中国妇科肿瘤指南均指出，HGESS患者的分子特征为YWHAE-NUTM2融合、ZC3H7B-BCOR融合和BCOR ITD（内部串联重复）变异。

图4 2024中国妇科肿瘤指南关于ESS的组织学、分子、免疫组化及预后特征

三、其他类型子宫肉瘤

除上述uLMS和ESS外，子宫肉瘤还有未分化子宫肉瘤（UUS）、恶性血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）、炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）、SMARCA4缺陷型子宫肉瘤（SDUS）、NTRK重排肉瘤、类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤（UTROSCT）、横纹肌肉瘤（RMS）和苗勒管腺肉瘤（MAS）等病理类型。

2024中国妇科肿瘤指南指出，UUS缺乏特异性分化证据，没有明确的分子特征。PEComa的分子特征为TSC1/TSC2突变失活导致mTOR通路上调，可见TFE3、RAD51B或HTR4-ST3GAL1基因融合，TSC1/2突变和TFE3融合是互斥的。约75%的IMT患者携带ALK重排，常见的融合基因包括IGFBP5、THBS1和TIMP3，RANBP2-ALK和RRBP1-ALK融合见于具有上皮样形态的侵袭性IMT。

SDUS的分子特征为双等位基因SMARCA4突变失活，应考虑进行胚系SMARCA4突变检测。NTRK重排肉瘤是指携带NTRK1/2/3融合变异的US患者，伴侣基因包括TPR、TPM3、EML4、TFG、SPECC1L、C15orf72和IRF2BP2。大多数UTROSCT患者存在ESR1或GREB1融合（GREB1-NCOA2和GREB1-CTNNB1），该肿瘤不具有LGESS（JAZF1-SUZ12融合）、成人颗粒细胞瘤（FOXL2突变）或支持-莱迪格细胞瘤（DICER1突变）中所见的分子改变。

RMS又分为3个亚型，分别是胚胎型RMS（ERMS）、腺泡型RMS（ARMS）和多形性RMS（PRMS）。其中,ERMS来自DICER1综合征，95%存在DICER1突变，超过95%的ARMS患者携带PAX3-FOXO1和PAX7-FOXO1基因融合，PRMS具有复杂的染色体数量和不平衡结构改变，但没有特异性特征，多数病例发生PIK3CA和TP53突变。MAS缺乏特异性的基因改变或染色体变异等特征。部分可见8q13扩增和MYBL1拷贝数增多，与肉瘤过度生长相关。少部分MAS患者可见NCOA2/3基因融合。

图5 2024中国妇科肿瘤指南关于PEComa/IMT/SDUS/NTRK重排肉瘤的组织学、分子、免疫组化及预后特征

图6 2024中国妇科肿瘤指南关于UTROSCT/RMS/MAS/UUS的组织学、分子、免疫组化及预后特征

参考文献：

[1]中华医学会病理学分会女性生殖系统疾病学组（协作组）. 子宫肉瘤病理诊断规范[J]. 中华病理学杂志,2021,50(09)：987-993.

[2]中国医师协会微创医学专业委员会妇科肿瘤学组,中国医院协会妇产医院分会妇科肿瘤专业学组,张颐,等.高级别子宫内膜间质肉瘤诊治中国专家共识(2023年版)[J].中国实用妇科与产科杂志, 2023, 39(5):525-530.

[3]中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.子宫肉瘤诊断与治疗指南(2021年版)[J].中国癌症杂志, 2021, 31(6):7.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2021.06.09.

[4]中华医学会妇科肿瘤学分会.中国妇科肿瘤临床实践指南2024版上卷[M].北京:科学技术文献出版社，2024.

[5]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Uterine Neoplasms, Version 2.2025, January 31, 2025.

[6]山东省临床肿瘤学会妇科肿瘤专家委员会,中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组.低级别子宫内膜间质肉瘤诊治的专家共识(2022年版)[J].中华肿瘤防治杂志, 2022.

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