心脏肥大是心脏疾病发展的关键阶段，其特征包括心肌细胞肥大和纤维化，这最终可能导致心力衰竭。REST（RE1沉默转录因子）在胚胎发育和胎儿心脏基因的重激活中扮演着重要角色，但其与心脏肥大的具体关系尚不明确。

上海同济大学的Luying Peng/Li Li教授团队在本期刊发表了一篇题为“The silencing transcription factor REST targets UCHL1 to regulate inflammatory response and fibrosis during cardiac hypertrophy”的研究快讯，该研究揭示了REST通过靶向UCHL1来调控心脏肥大过程中的炎症反应和纤维化，为心脏肥大的治疗提供了新的靶标。

1.   研究方法

研究团队构建了横向主动脉缩窄（TAC）的小鼠心脏肥大模型以及体外培养的心肌细胞模型。他们利用腺病毒载体来沉默REST的表达，并检测了REST缺失对心脏肥大、炎症反应和纤维化的影响。此外，他们还研究了REST对UCHL1表达的调控作用，并评估了UCHL1抑制剂对REST缺失型心脏肥大的影响。

2.   研究结果

在Ang II诱导的心肌肥大模型和TAC模型中，REST的mRNA和蛋白水平均显著下调（图1B、C）。在TAC处理后，REST基因敲除小鼠表现出更明显的心肌细胞肥大和胶原沉积（图1D–F）。REST的缺失促进TAC诱导的炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达上调（图1G）。在TAC小鼠中，REST的缺失增加了IκBa和NF-κB（p65）的磷酸化水平（图1H），并激活JAK2和STAT3通路（图1I），而过表达REST则抑制了这些通路的激活。

REST的缺失还诱导UCHL1表达上调。在REST基因敲除小鼠中，使用UCHL1抑制剂LDN-57444处理可显著减轻心肌肥大、炎症和纤维化，并降低NF-κB和STAT3的磷酸化水平（图1J、K）。

图1 REST 通过靶向 UCHL1 调节心脏肥大中的炎症反应和纤维化

3.   研究结论

本研究证实，REST在心肌肥大中起到保护作用，通过靶向UCHL1调节炎症反应和纤维化，这一机制涉及对NF-κB和JAK/STAT信号通路的调控。REST的缺失加剧了心肌肥大和纤维化，而UCHL1抑制剂LDN-57444的应用可减轻REST缺失引起的心肌肥大和炎症反应，为心肌肥大的治疗提供了新的潜在靶点和干预策略。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S235230422300466X

引用这篇文章：

Cao W, Liu H, Xu Y, et al. The silencing transcription factor REST targets UCHL1 to regulate inflammatory response and fibrosis during cardiac hypertrophy. Genes Dis. 2024;11(6):101183.

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