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研究背景: 肺动脉高压(PAH)是一种危及生命的疾病,其特征为肺动脉血压升高及血流的区域性不均匀。由于其潜在的致病机制多种多样,因此在诊断和治疗上面临诸多挑战。传统的体外模型往往无法重现病变肺部的动态机械环境,从而掩盖了 PAH 相关的机制细节,限制了特定分子模式的识别。为了解决这一问题,本研究采用了一种体外剪切应力模型,在模拟生理或病理条件下,探讨 PAH 患者和健康对照者的肺微血管内皮细胞(hPMECs)的转录异质性,以更贴合其生物力学环境。
方法与结果: 本研究将来自 PAH 患者和健康对照者的 hPMECs 分别暴露于静态、低剪切应力(LSS)和高剪切应力(HSS)条件下,并进行整体 RNA 测序分析。尽管随着剪切应力的增加,差异表达基因的数量有所上升,但传统的分组分析显示总体转录差异较小。此外,通路富集分析表明,两组细胞均存在共同的剪切应力诱导反应,这提示标准分析方法可能掩盖了 PAH 相关的特异性变化。更重要的是,深入的降维分析揭示,PAH 患者供体在面对剪切应力增加时表现出显著的个体间变异性,并鉴定出 398 个驱动该转录异质性的关键基因。对这些高变异基因进行无监督聚类分析后,我们能够基于独特的转录组特征将患者进一步分型,每种亚型均与特定的 PAH 相关致病通路组合相关,例如间充质转化、炎症、代谢、细胞外基质重塑及细胞周期/DNA 损伤信号等。值得注意的是,对已发表的 PAH 患者外周血单个核细胞(PBMC)组学数据的重新分析证实,这些高变异基因可作为一种无创、易获取的分子分型策略,具有潜在的临床应用价值。
结论: 研究揭示了 PAH 患者特异性的转录组模式,并提出了一种新的分子亚分类策略。这些发现代表了 PAH 个性化分子诊断迈出的重要一步,并为临床明确分型的 PAH 患者提供了潜在的治疗干预方案。此外,该策略在 PBMC 等临床可获取的细胞群中也具有广泛的应用前景。总体而言,本研究在 PAH 的基础研究和临床转化之间搭建了一座桥梁,为个性化医学在 PAH 领域的应用提供了有力证据。未来,进一步的研究可以结合单细胞组学、多组学整合分析及功能验证实验,以推动 PAH 个性化诊疗方案的真正落地。
原始出处:
Wittig C, König JM, Pan X, Aman J, Bogaard HJ, Yu PB, Kuebler WM, Baum K, Szulcek R. Shear stress unveils patient-specific transcriptional signatures in PAH: Towards personalized molecular diagnostics. Theranostics. 2025 Jan 2;15(5):1589-1605. doi: 10.7150/thno.105729. PMID: 39897541; PMCID: PMC11780538.
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