癌症免疫治疗：cDC1s的“激活”与“呈递”

在癌症免疫学中，细胞毒性T细胞（CTLs）的激活对于识别和攻击肿瘤细胞至关重要。这一过程依赖于一种特殊的抗原呈递细胞——传统1型树突状细胞（cDC1s）。cDC1s能够将外源性抗原通过主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子呈递给CD8+ T细胞，这一过程称为交叉呈递（cross-presentation）。通过交叉呈递激活的CD8+ T细胞能够识别并杀死表达相应抗原的肿瘤细胞，这一过程称为交叉激活（cross-priming）。然而，在肿瘤微环境中，多种免疫抑制因素（如TGFβ、IDO1、IL-6和VEGF等）会削弱cDC1s的功能，导致免疫逃逸。因此，深入研究cDC1s的功能及其在肿瘤微环境中的调控机制，对于开发新的癌症免疫治疗策略具有重要意义。

这篇文章是由西班牙纳瓦拉大学Ignacio Melero团队总结关于癌症免疫学和免疫治疗的综述文章，标题为“Cross-priming in cancer immunology and immunotherapy”，发表在《Nature Reviews Cancer》上。文章的核心内容集中在传统1型树突状细胞（cDC1s）在癌症免疫中的交叉呈递（cross-presentation）和交叉激活（cross-priming）作用，以及这些过程在癌症免疫治疗中的重要性和潜在应用。

【主要内容】

图1 cDC1s的受体及其在癌症免疫中的功能

在cDC1s表面和细胞内有多种受体，这些受体在抗原摄取、成熟激活、趋化迁移、免疫突触形成以及共抑制等方面发挥关键作用。图中详细描绘了cDC1s如何通过不同的受体参与交叉呈递和交叉激活过程，例如通过Fcγ受体摄取抗体包被的抗原、通过补体和清道夫受体识别凋亡细胞碎片，以及通过C型凝集素受体（如CLEC9A）和TIM家族受体等摄取抗原。此外，还展示了cDC1s在激活后如何上调共刺激分子（如CD80、CD86）和细胞因子（如IL-12），并通过CXCR3等趋化因子受体吸引CD8+ T细胞，最终形成免疫突触激活T细胞。同时，图中也展示了cDC1s表面的共抑制分子（如PDL1、PDL2）在调节免疫耐受和T细胞耗竭中的作用。

图2 细胞质和囊泡交叉呈递途径的分子机制

图中详细描绘了cDC1s用于交叉呈递外源性抗原的细胞质和囊泡两条途径的分子机制。左侧展示了细胞质交叉呈递途径，其中通过CLEC9A等受体摄取的抗原被运输到内质网，通过蛋白酶体降解后装载到MHC-I分子上，最终呈递给CD8+ T细胞。图中强调了SEC61、p97、WDFY4、HSP90等蛋白在抗原从内质网逃逸到细胞质中的关键作用，以及TAP1、TAP2在将抗原肽转运到内质网中的作用。右侧展示了囊泡交叉呈递途径，其中抗原在内质网中被蛋白酶体降解后，通过MHC-I分子呈递给CD8+ T细胞。图中还展示了TLR-MYD88信号通路在激活IKK2、促进SNAP23磷酸化以及促进ERC与吞噬体融合中的作用，从而促进MHC-I分子进入吞噬体并装载抗原肽。

图3 cDC1在肿瘤免疫中的免疫微环境

研究人员描绘了cDC1在肿瘤微环境（TME）中的作用及其与肿瘤细胞、免疫细胞的相互作用。图中展示了cDC1通过CCL4、CCL5等趋化因子被招募到TME，并通过吞噬肿瘤细胞碎片来捕获抗原。激活后的cDC1s通过表达IL-12、CXCL9、CXCL10等细胞因子和趋化因子吸引CD8+ T细胞，并通过共刺激分子（如CD80、CD86）激活T细胞。图中还展示了cDC1s如何与NK细胞相互作用，通过分泌XCL1和CCL5等趋化因子吸引NK细胞，并通过CD155与DNAM1的相互作用激活NK细胞。此外，图中还描绘了肿瘤微环境中的免疫抑制因素，如TGFβ、IDO1、IL-6、VEGF等，这些因素会抑制cDC1s的功能，导致免疫逃逸。

图4：利用cDC1交叉呈递和交叉激活的免疫治疗策略

图中展示了通过mRNA编码肿瘤特异性抗原、新抗原或免疫刺激分子来增强交叉激活的策略；利用cDC1s的疫苗设计，通过体外激活和负载肿瘤抗原来增强和维持抗肿瘤免疫反应；通过FLT3L基疗法来增加cDC1s的数量；通过激活cDC1s（如使用CD40激动剂抗体、TLR3/7/8激动剂或STING激动剂）来增强其激活T细胞的能力；使用T细胞-DC接合剂（如PDL1×CD3ε和CLEC9A×PD1）来促进T细胞与cDC1s的直接相互作用；通过靶向cDC1s的表面受体（如XCR1和CLEC9A）来递送肿瘤抗原，增强抗原摄取和交叉呈递；以及通过引入关键转录因子（如PU.1、IRF8和BATF3）将肿瘤细胞重编程为类似cDC1的细胞，从而将肿瘤微环境转化为活跃的免疫刺激生态位。

【全文总结】

本文深入探讨了传统1型树突状细胞（cDC1s）在癌症免疫中的关键作用，特别是其通过交叉呈递和交叉激活激活CD8+ T细胞以攻击肿瘤细胞的机制。文章详细分析了cDC1s的功能、在肿瘤微环境中的调控机制，以及多种增强其功能的免疫治疗策略。未来研究将聚焦于进一步揭示cDC1s的生物学特性，开发预测免疫治疗反应的生物标志物，并探索新的治疗靶点和策略，以期提高癌症免疫治疗的效果，为患者提供更有效的治疗选择。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41568-024-00785-5

Tags： Nature系列综述：交叉呈递，癌症免疫治疗新策略