背景

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）是一种以肺小动脉重构和血管阻力增加为特征的致命性疾病，其主要病理机制包括血管内皮功能障碍（vascular endothelial dysfunction, VED）、炎症、氧化应激及异常的细胞凋亡和增殖。血管内皮功能障碍是PAH发展的早期关键环节，它不仅影响血管舒张和收缩平衡，还促进血管重塑，加重疾病进展。

人参皂苷Rg1（Rg1）是一种从人参中提取的活性成分，已被证明具有多种生物学效应，包括抗氧化、抗炎和抗细胞凋亡作用。近年来，研究表明Rg1在多种心血管疾病中发挥保护作用，并可能改善PAH。然而，Rg1在缺氧诱导的PAH中对肺血管内皮功能障碍的具体作用机制尚未明确。本研究旨在通过网络药理学、分子对接以及体内外实验，探讨Rg1在改善PAH相关肺血管内皮功能障碍中的潜在机制，重点关注TXNIP/NLRP3通路在氧化应激、炎症和线粒体自噬中的作用。

方法

本研究采用多种方法探讨Rg1对PAH的作用机制。首先，利用网络药理学分析Rg1可能作用的信号通路，并通过分子对接技术预测其可能的靶点。随后，通过缺氧联合血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂su5416（SuHx）构建PAH小鼠模型，同时在体外通过缺氧处理建立肺动脉内皮细胞（HPAECs）损伤模型。

实验分别检测Rg1对血管内皮功能、氧化应激、炎症及线粒体自噬的影响，并进一步评估TXNIP/NLRP3通路在其中的作用。为了验证TXNIP/NLRP3通路的具体调控作用，本研究分别使用TXNIP抑制剂SRI37330、NLRP3抑制剂MCC950及线粒体自噬抑制剂Liensinine，探讨这些干预对Rg1作用的影响。此外，为了评估线粒体自噬在Rg1保护作用中的作用，研究进一步采用线粒体自噬激动剂SB203580，观察其是否能够削弱Rg1的保护效应。

结果

在缺氧诱导的肺血管内皮功能障碍过程中，研究发现氧化应激、炎症及线粒体自噬均呈现逐步加重的趋势，并伴随TXNIP和NLRP3蛋白表达的显著上调。这一现象在体内和体外实验中均得到验证。

Rg1能够改善缺氧诱导的血管内皮依赖性舒张功能障碍，增强内皮型NO合酶（endothelial nitric oxide synthase, eNOS）的表达，并增加一氧化氮（NO）生成。此外，Rg1能够显著抑制缺氧诱导的氧化应激水平，降低炎症因子表达，并减少线粒体自噬水平。

进一步的机制研究发现，Rg1、TXNIP抑制剂SRI37330、NLRP3抑制剂MCC950及线粒体自噬抑制剂Liensinine均能有效降低氧化应激及炎症水平，同时减少线粒体自噬，并改善肺动脉血管及内皮细胞的损伤。这表明TXNIP/NLRP3通路在氧化应激、炎症及线粒体自噬的调控过程中起着关键作用。

此外，研究进一步观察到，线粒体自噬激动剂SB203580与Rg1联合使用后，会显著削弱Rg1对缺氧诱导的肺动脉及HPAECs的保护作用，提示Rg1可能是通过抑制线粒体自噬而发挥其保护效应。

结论

本研究表明，人参皂苷Rg1能够通过调控TXNIP/NLRP3信号通路，抑制氧化应激、炎症及线粒体自噬，从而改善缺氧诱导的肺血管内皮功能障碍。具体而言，Rg1能够提高内皮依赖性血管舒张功能，增加NO和eNOS的表达，并显著降低缺氧诱导的TXNIP和NLRP3水平，从而抑制氧化应激和炎症反应。此外，Rg1通过抑制线粒体自噬改善肺动脉和HPAECs的损伤，而激活线粒体自噬可削弱Rg1的保护作用，进一步支持了线粒体自噬在Rg1保护效应中的关键作用。

本研究的结果为PAH的治疗提供了新的理论依据，并提示TXNIP/NLRP3信号通路可能是PAH治疗的潜在靶点。未来的研究可进一步探讨Rg1在临床中的应用价值，并结合其他潜在的药物，优化PAH的个体化治疗策略。此外，研究还可进一步探索Rg1与其他细胞凋亡及代谢调控机制的相互作用，以更全面理解其在PAH治疗中的作用机制。

总之，本研究揭示了Rg1通过TXNIP/NLRP3信号通路改善PAH相关血管内皮功能障碍的作用机制，为PAH的干预提供了新的思路，也为中药活性成分在心血管疾病中的应用提供了科学依据。

 

参考文献：

Zhang R, Lu M, Ran C, Niu L, Qi Q, Wang H. Ginsenoside Rg1 improves hypoxia-induced pulmonary vascular endothelial dysfunction through TXNIP/NLRP3 pathway-modulated mitophagy. J Ginseng Res. 2025 Jan;49(1):80-91. doi: 10.1016/j.jgr.2024.10.002. Epub 2024 Oct 24. PMID: 39872289; PMCID: PMC11764820.

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