样本量是临床研究中，一个十分重要的因素。在研究中很多人总会担心自己样本量不够、缺乏说服力。但是有些研究由于条件限制，样本量不多。特别是罕见病，由于病例少，难以开展大规模临床试验。实际上，很多研究仅仅用了少量样本，也同样能得出有效的统计学结论。

小样本统计设计，包括交叉设计、自身多阶段交叉设计、随机安慰剂阶段设计、随机撤药设计、成组序贯设计、适应性设计等。那么怎么进行小样本研究的试验设计、又是怎么进行统计分析来做到“人尽其用”呢？

近日，来自中国医学科学院血液学研究所的研究员们在柳叶刀出版集团旗下刊物The Lancet Haematology发表了题为“Sovleplenib in patients with primary or secondary warm autoimmune haemolytic anaemia: results from phase 2 of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 study”的研究论文，选取了21名符合条件的温抗体型自身免疫性溶血性贫血患者，进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期无缝连接试验。证实了sovleplenib在温抗体型自身免疫性溶血性贫血患者治疗应用中的疗效和安全性，为三期试验及药物应用提供了初步的数据支持。

一、研究背景

自身免疫性溶血性贫血是一种罕见病，产生自身抗体吸附于红细胞表面，通过抗原抗体反应加速红细胞破坏，成人发病率较低但死亡率较高。可根据抗体作用于红细胞膜所需的最适温度分为：温抗体型和冷抗体型。温抗体型自身免疫性溶血性贫血是最常见的类型，占比高达80%，可原发/继发于其他疾病或药物所致。目前该疾病尚无特效疗法，治疗方法包括皮质类固醇、利妥昔单抗、免疫抑制药物及脾脏切除术等，这些方法均存在局限性和风险。频繁输血虽可缓解严重贫血，但非长期解决方案，且可能无法维持满意的血红蛋白水平。

sovleplenib（HMPL-523）作为一种选择性脾酪氨酸激酶抑制剂，在前期研究中具有较好的疗效和安全性。本研究报告了该药在中国温抗体型自身免疫性溶血性贫血患者Ⅱ/Ⅲ期无缝连接试验研究的初步结果，旨在评估其疗效和安全性。

二、研究方法

本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期无缝连接试验，其中Ⅱ期部分在中国的13个中心进行。针对温抗体型自身免疫性溶血性贫血患者，进行了8周的双盲治疗期，以及16周的开放标签治疗期。主要终点是总体血红蛋白应答率，研究还包括次要终点（如生活质量、减少伴随用药剂量比、第24周持久血红蛋白应答率、第8周的总体血红蛋白应答率等）、安全性和耐受性终点（治疗后出现的不良事件（TEAEs）、严重不良事件、实验室检查和其他安全性相关指标评估）。方案修订增加了次要终点并更新了入选标准和允许伴随用药。随机化由第三方生成，患者、研究人员和赞助商对治疗分配不知情。主要分析采用描述性统计，意向治疗人群用于疗效评估。

图1 研究流程

三、研究结论

1、整体情况

在2022年9月26日至2023年5月9日期间，共筛选出34名患者，其中21名符合条件并被随机分配接受sovleplenib（16人）或安慰剂（5人）。所有患者均完成双盲期并进入开放标签治疗期。通过每日口服一次（剂量为300 mg）分析结果显示300毫克sovleplenib具有较好的靶抑制作用、初步疗效和耐受性，无需替代剂量。开放标签治疗期，15名经过sovleplenib治疗的患者完成治疗，2名经过安慰剂治疗的患者完成治疗，另有4名患者提前终止治疗。

图2 基线特征

2、疗效

21名患者均曾接受糖皮质激素治疗（部分还通过输血和药物干预）。sovleplenib组中63%的患者同时接受了其他治疗（安慰剂组为80%）。第8周时，sovleplenib组的总体血红蛋白应答率为44%，高于安慰剂组。sovleplenib组的中位血红蛋白水平从基线开始有大幅增长（第3周升至100g/dL）。也就是说，基线治疗的亚组分析中，sovleplenib的应答率均优于安慰剂。第24周时，总血红蛋白应答率为67%，持久血红蛋白应答率为48%，且增长趋势保持不变。大多数患者不再需要输红细胞，其生活质量也有所改善。

图3 疗效评估

3、安全性

在0-8周双盲期，sovleplenib组发生TEAEs的比例（13/16，81%）少于安慰剂组（5/5，100%）。sovleplenib组16例患者中的4例（25%）与安慰剂组的5例患者中的4例（80%）报告了3级TEAEs（最常见TEAEs包括贫血、上腹部疼痛等）。而在24周时，尽管所有患者在接受sovleplenib治疗期间均发生了TEAE，但仅7例（33%）患者发生3级TEAEs。最常见的TEAEs为贫血（与治疗无关）、肺栓塞（与治疗有关）。此外，未发生4级或5级TEAEs。

图4  TEAEs分析

四、小结

本研究旨在评估sovleplenib在温抗体型自身免疫性溶血性贫血中国患者中的疗效和安全性。研究为随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期无缝连接试验，在中国13个中心进行。患者被随机分配接受sovleplenib或安慰剂治疗，主要终点是总体血红蛋白应答率。在2022年9月26日至2023年5月9日期间，共筛选出34名患者，21名被纳入研究。到第24周时，总体血红蛋白应答率为67%，持久应答率为48%。在双盲期间，sovleplenib组和安慰剂组均有患者报告TEAEs，但sovleplenib尼组3级TEAEs较少（常见的3级TEAE是贫血，与治疗无关）。无4级或5级TEAEs。也就是说，sovleplenib整体来看，疗效好、耐受性佳。该研究的三期试验正在进行中，会进一步证实sovleplenib的疗效和安全性。为sovleplenib在温抗体型自身免疫性溶血性贫血患者治疗应用提供了初步数据支持。

参考来源：

Zhao X, Sun J, Zhang Z, et al. Sovleplenib in patients with primary or secondary warm autoimmune haemolytic anaemia: results from phase 2 of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 study. Lancet Haematol. 2025 Jan 9:S2352-3026(24)00344-2. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00344-2. Epub ahead of print. PMID: 39799953.

Tags： 仅有21名参与者的小样本研究也能登顶刊？中国医学科学院血液学研究所这项小样本研究荣登柳叶刀子刊