近日，施剑林院士/逯向雨、李斌/蒯仂、董海清团队在Small期刊发表题为“Single-Atom Catalysts with Isolated Cu₁-N₄ Sites for Atopic Dermatitis Cascade Catalytic Therapy via Activating PPAR Signaling”的研究论文。该研究基于将级联催化应用于特应性皮炎治疗，开发出新型单原子催化剂Cu₁-N₁ ISAC，不仅具有级联的活性氧（ROS）清除能力，而且能通过激活PPAR信号来减少炎症和抑制ROS产生，从而有效的治疗特应性皮炎。

特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其特征是顽固性瘙痒和皮肤屏障功能障碍。成年人AD患病率在4.4%至16.1%之间，在儿童中高达20%，造成的疾病负担在非致命皮肤病中排名第一。ROS水平升高是导致AD病程迁延的重要原因，因此清除ROS是AD的关键治疗目标。

通常，生物体可以使用各种抗氧化酶清除ROS，如超氧化物歧化酶（SOD，作为对抗ROS的第一道防线，是保护细胞免受有毒超氧自由基侵害和调节炎症反应的关键酶）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和抗坏血酸过氧化物酶（APx）。然而由于长时间的氧化应激，AD病变中的抗氧化酶水平降低。基于抗氧化催化剂的广泛报道和其在皮肤病治疗中应用的有限性，研究团队设计了一种具有孤立Cu₁-N₄位点的单原子催化剂Cu₁-N₄ ISAC。Cu₁-N₄ ISACs具有优异的类SOD、GPx和APx活性，能够将O₂•⁻转化为H₂O₂，然后转化为无毒的H₂O，从而保护角质形成细胞免受氧化应激损伤（图1）。体内实验表明，Cu₁-N₄ ISACs比临床一线治疗药物哈西奈德溶液（HS）能更有效治疗AD。

值得注意的是，开发了两种新的实验方法，直接证明了SOD-GPx和SOD-APx的级联催化活性。

此外，转录组测序和生物信息学分析表明，Cu₁-N₄ ISACs通过激活PPAR信号来减少炎症和抑制ROS的产生，而PPAR信号在AD中异常减少。因此，制备的纳米催化药物为缓解AD提供了一种替代方案，并有可能作为PPAR激动剂治疗类似疾病。

图1.Cu₁-N₄ ISACs通过级联ROS清除治疗特应性皮炎(AD)的示意图

【文章要点】

（1）材料的构建与表征：

通过将铜基金属有机骨架（Cu-MOFs）热解制备Cu₁-N₄ ISACs。具体而言，通过在Zn²⁺和2-甲基咪唑的组装过程中引入Cu²⁺来合成Cu-MOFs。随后，在N₂气氛下的高温热解导致Zn²⁺蒸发，Cu-MOFs被热活化成具有Cu-N配位结构的催化剂。过量的Cu团簇通过酸洗处理去除，最终获得Cu₁-N₄ ISACs。

成功制备的Cu₁-N₄ ISAC具有均匀、非晶态的特性。其中，Cu在Cu₁-N₄ ISACs中都以单原子的形式存在，且与四个N配位，Cu-N键长为1.9 Å。

（2）Cu₁-N₄ ISAC的O₂•⁻/H₂O₂级联清除性能验证：

采用WST-8比色分析表明Cu₁-N₄ ISACs具有优异的类SOD活性，能催化O₂•⁻清除，超过了先前报道的抗氧化纳米材料如超小铂纳米酶。此外，Cu₁-N₄ ISAC还具有类GPx和APx活性，促进H2O2转化为H₂O。随后，通过实验检测在GSH和ASA存在下的H₂O₂（由Cu₁-N₄ ISACs歧化催化O₂•⁻产生）清除，验证了Cu₁-N₄ ISACs的的级联催化能力，即Cu₁-N₄ ISACs通过级联反应清除ROS，从O₂•⁻开始，逐渐转化为H2O2，最后转化为H₂O。

（3）Cu₁-N₄ ISACs的细胞层面有效性：

应用HaCaT细胞模型，在体外模拟AD炎症状态，证明了Cu₁-N₄ ISACs可以有效保护角质形成细胞免受氧化应激损伤。

（4）Cu₁-N₄ ISACs的动物层面有效性：

建立AD样小鼠模型，在AD小鼠模型中，施用Cu₁-N₄ ISACs比临床一线用药哈西奈德溶液（HS）更有效地减轻表皮增厚、角化过度、角化不全、炎症浸润、皮肤水肿和瘙痒的症状。

此外，与HS组相比，Cu₁-N₄ ISACs 治疗在实验期间小鼠没有显著降低体重，同时在小鼠的主要代谢器官(肝脏、肾脏和脾脏)的组织学特征中没有发现明显的安全问题，这说明Cu₁-N₄ ISACs具有良好的生物安全性。

（5）治疗机制分析：Cu₁-N₄ ISACs通过激活PPAR信号通路清除ROS

当小鼠发生AD病变时，病灶部位的一系列抗氧化基因(Sod2、Gpx4和Cat)表达显著降低，Cu₁-N₄ ISACs的施用能逆转这些抗氧化基因得表达缺陷，而HS给药组中这些基因表达水平增加不太明显，表明Cu₁-N₄ ISACs在AD疾病进展中具有抗氧化作用。

通过Pearson相关性分析发现PPAR信号通路与Cu₁-N₄ ISACs给药后的ROS清除显著相关，进一步结合实验确定了PPAR信号通路在Cu₁-N₄ ISACs治疗后被激活。在AD中，ROS过量产生会抑制PPAR信号通路，施用Cu₁-N₄ ISACs通过激活PPARα和PPARβ/δ，来激活PPAR信号通路，从而促进ROS的级联清除和炎症减轻。

总之，新型单原子催化剂Cu₁-N₄ ISACs为特应性皮炎提供了安全有效的级联催化治疗范式。同时，本研究发现催化药物有可能作为PPAR激动剂治疗各种类似疾病。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202407365

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