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背景
肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH)是一种高度致命且尚无法治愈的心血管疾病,其病理机制始于内皮功能障碍,并继发于血管炎症和阻塞性肺动脉血管重塑。这种疾病会导致肺动脉压力显著升高,进而引发右心衰竭,严重影响患者的生活质量和生存率。目前,尽管对PAH的发病机制已有一定的认识,但仍然缺乏有效的治愈方法,这主要是因为对其复杂的分子机制了解有限。
先前研究表明,在肺动脉高压的发病过程中,2型骨形态发生蛋白受体(Bone Morphogenetic Protein Receptor Type 2, BMPR2)信号通路的功能障碍发挥了重要作用。BMPR2信号通路的缺陷会导致内皮细胞的异常活动,进一步诱导炎症反应,并加剧血管结构的病理性改变。然而,BMPR2缺陷如何具体介导炎症反应的分子机制尚未完全阐明。已有研究提示BMPR2的缺乏可能通过促进NLRP3(NOD样受体家族蛋白3)炎症小体的激活及其下游通路引发内皮细胞焦亡(pyroptosis)。焦亡是一种程序性细胞死亡形式,与炎症密切相关,在PAH的病理进程中可能起关键作用。因此,本研究旨在通过探索BMPR2缺乏与NLRP3/GSDME(气孔素E)通路的关系,揭示BMPR2缺陷介导炎症及焦亡的机制,为肺动脉高压的治疗提供新的思路。
方法与结果
本研究采用PAH动物模型,通过敲除NLRP3或短发夹RNA(short hairpin RNA, shRNA)干扰GSDME,观察其对PAH进展的影响。此外,研究还在动物和细胞模型中分别验证了BMPR2缺乏及其通过BMP9(骨形态发生蛋白9)或FK506恢复后的功能变化对焦亡的调控作用。
结果显示,NLRP3敲除或GSDME的RNA干扰显著减轻了动物模型中内皮细胞的焦亡水平,同时改善了血管重塑、内皮屏障完整性和右心室收缩压升高等病理性变化。这表明NLRP3/GSDME介导的焦亡在PAH的病理进程中具有重要作用。进一步研究发现,阻断BMPR2信号可显著诱导肺动脉内皮细胞中NLRP3的表达上调,并伴随炎性因子IL‐1β(白介素‐1β)的释放,而这种效应可通过恢复BMPR2信号(如应用BMP9或FK506)得以逆转。这些结果提示BMPR2信号通路的缺陷是诱导焦亡发生的重要因素。
此外,研究在两个独立的动物模型中证实,BMPR2缺陷能够通过激活NLRP3促使GSDME介导的焦亡反应发生。焦亡反应的发生进一步加剧了肺动脉内皮的损伤和功能障碍,导致血管炎症和重塑,最终推动PAH的病理进展。然而,当通过BMP9或FK506激活BMPR2信号时,这些病理性表型显著缓解,说明BMPR2信号具有重要的保护作用。
结论
本研究系统地揭示了BMPR2信号缺陷通过NLRP3/GSDME介导的焦亡通路加重肺动脉高压的分子机制。具体而言,BMPR2信号的丧失会导致NLRP3的上调和炎症小体的激活,进而通过GSDME诱导内皮细胞的焦亡。这种焦亡过程进一步加剧了内皮细胞功能障碍、血管炎症和病理性重塑,从而推动PAH的进展。通过BMP9或FK506恢复BMPR2信号可以有效抑制上述病理过程,表明BMPR2信号通路可能成为治疗PAH的潜在靶点。
这些发现不仅为理解PAH的炎症机制提供了新的分子依据,还为开发基于BMPR2信号调控的新型治疗策略指明了方向。未来研究可以进一步探索如何精准调控BMPR2信号及其下游效应,以实现更有效的PAH干预和治疗。
原始出处:
Tian XT, Peng ZY, Wu YS, Cao YY, Li XC, Li Y, Tang SY, Chen AF, Li XH. Loss of Type 2 Bone Morphogenetic Protein Receptor Activates NOD-Like Receptor Family Protein 3/Gasdermin E-Mediated Pyroptosis in Pulmonary Arterial Hypertension. J Am Heart Assoc. 2025 Jan 23:e034726. doi: 10.1161/JAHA.124.034726. Epub ahead of print. PMID: 39846318.
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