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胆汁淤积型肝损伤(CLI)是由胆汁分泌和排泄障碍引起的,临床诊断常依赖血清初筛并通过活检进行最终确诊。相比之下,尿液分析诊断是一种方便的非侵入式的诊断方法,具有样本易收集且其中某些成分的变化可以敏感反映身体生理或病理变化的特点,因此,开发基于尿液检测的胆汁淤积型肝损伤检测具有重要的意义。
由于人体几乎无含氟分子,只有少量的含氟物质以固态的形式存在于骨骼或牙齿中。基于19F核磁共振(NMR)的分析检测方法具有无内源性干扰的优势,可大大提高疾病检测的特异性。基于这一特性,人们发展了用于尿液中含氟药物分析的方法,同时也设计了适用于尿液样品中疾病标志物检测的含氟探针。然而目前尚无可用于体内生物转化的含氟探针,将体内病理生化信息转化为19F NMR信号,并通过尿液分析的方式实现疾病诊断。
基于此,北京化工大学汪乐余教授、许苏英教授团队,通过利用多肽分子的灵活可调的结构及丰富的可识别位点,设计并合成了酶响应含氟多肽作,通过酶响应组装调控含氟多肽的体内代谢动力学,并以尿液中含氟多肽探针为生物信号分子,通过检测尿液的19F NMR信号强度,实现CLI的尿液分析诊断。相关工作以“Design of Fluorinated Peptides as Biotransformed Urinalysis Biomarkers for Non-Invasive Diagnosis and Treatment of Liver Injury through Enzyme Directed Kinetics”为题发表在《Advanced Materials》上。
作者设计了Tyr(H2PO3)-Phe-Thr-Glu-Phe(YPFTEF)含氟多肽,该含氟多肽分子在病灶处过表达的碱性磷酸酶(ALP)诱导下形成大尺寸组装体,并延长了其在体内的代谢时间。经静脉注射含氟多肽后,作者根据CLI小鼠尿液中19F NMR信号峰值出现的滞后性,实现了对CLI的19F NMR尿液分析(图1)。
图1 含氟多肽的设计和19F NMR尿液分析的示意图
作者首先在体外对含氟多肽的酶响应组装特性进行了验证(图2)。经ALP处理后,含氟多肽溶液逐渐转变为水凝胶,31P NMR的化学位移从0.09 ppm变为2.36 ppm,表明ALP诱导了含氟多肽分子中磷酸基团的离去。透射电子显微镜(TEM)图像也证实了多肽水凝胶的形成。
图2 含氟多肽的酶响应组装
含氟多肽对ALP具有特异性响应,经ALP处理后的含氟多肽中主要存在α螺旋和β折叠混合结构,且伴随着尺寸增大和Zeta电势升高。同时,该含氟探针具有良好的生物相容性,经细胞毒性实验验证,未观察到含氟多肽存在明显细胞毒性(图3)。
图3 含氟多肽的酶响应组装及细胞毒性评估
通过在多肽骨架上接枝NBD荧光分子,作者进一步探索了ALP诱导含氟多肽组装的能力(图4)。与4T1细胞孵育后,含氟多肽表现出了明显的组装行为,且组装体可以在细胞上长时间停留。同时,将近红外荧光分子标记的含氟多肽经尾静脉注射后,发现含氟多肽在CLI小鼠肝脏部位逐渐聚集,且在8 h荧光强度达到峰值,与健康小鼠相比具有明显的滞后性。
图4 含氟多肽的成像能力
最后,作者探究了含氟多肽的19F NMR尿液分析和治疗能力(图5)。经尾静脉注射含氟多肽后,与健康小鼠相比,CLI小鼠尿液中的19F NMR信号峰值出现时间明显延后,且尿液中19F NMR信号强度的下降速度小于健康小鼠,实现了对CLI疾病的19F NMR尿液分析。作者还使用药物修饰的含氟多肽对CLI小鼠进行了治疗。CLI小鼠血清中的相关指标在治疗后均恢复到了正常水平,一系列组织切片均证实了小鼠的逐渐恢复。
图5 含氟多肽的19F NMR尿液分析和治疗能力
综上所述,研究人员针对CLI疾病,设计了一种适用于19F NMR尿液分析及药物治疗的酶响应组装含氟多肽分子治疗平台。由于含氟多肽分子中的酶响应基团(本研究中为磷酸基团)及其功能基团潜在的的可替换性,该多肽分子平台具有拓展到其他疾病诊断和治疗的潜力。该研究成果为19F NMR尿液分析诊疗一体化的多肽分子提供了新的设计思路。
北京化工大学汪乐余教授和许苏英教授为该论文的共同通讯作者,博士研究生冯汝昕为该论文的第一作者。本研究受到国家自然科学基金(22334002、22322402、22274007),北京市科技专项项目(Z231100002723006),中央高校基本科研业务费专项资金(XK2023-19、JD2308、PT2408)项目的资助。
原文链接:
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202413571
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