肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是一种毁灭性的运动神经元疾病，其特征是继发于上、下运动神经元变性的肌肉无力和萎缩，导致呼吸功能不全并在平均 3-5 年内死亡。在过去几十年中，ALS 和额颞叶痴呆 (FTD) 之间的临床、遗传和神经病理学特征存在明显重叠。

尽管大多数病例被认为是散发性 (sALS)，但大约 5-10% 的 ALS 病例有 ALS 既往家族史，因此被归类为家族性 ALS (fALS)，其中 30% 在对已知的 ALS 相关基因进行全面研究后，没有可识别的潜在遗传原因。基于西班牙一个小地理区域的 ALS 发病率显着增加，这项工作的目的是在基因检测阴性的 ALS 病例中识别新的 ALS 相关基因。

与现有的人口和流行病学数据相比，我们发现西班牙一个小地区的散发病例，尤其是家族性 ALS 病例的发病率有所增加。我们对来自这个独特地区的 12 名 ALS 患者（其中 5 名是家族患者）进行了全基因组测序。我们扩大了研究范围，将受影响的家庭成员和来自更广泛周边地区的其他病例纳入其中。

考虑到 ALS 平均发病率为 1.4–2.47 例/10 万人/年，我们计算出该地区每年的预期病例数为 0.44–0.77 例，相当于研究期间（2009 年 - 2022）。就 fALS 而言，假设 fALS 的发生频率为 5-10%，则该地区的预期病例数将为每年 0.02-0.08 例，或每 12.5-50 年 1 例新病例。2009 年至 2022 年间，我们拜访了研究地区 15 名符合 ALS 诊断标准的患者。 15 人中有 7 人 (46.6%) 有 ALS 家族史，被视为 fALS。在 fALS 病例中，通过外显子组测序分析或定制基因组排除了已知的 ALS 致病突变。

结果对 12 名无关患者（5 名 fALS 和 7 名 sALS）进行了全基因组测序。我们在来自四个不同家庭的四名不相关的 ALS 患者（三名 fALS）中发现了ARPP21中共有的杂合错义突变（c.1586C>T；p.Pro529Leu（NM_001385486.1 或 ENST00000417925.5））。这种几乎独特的变异的高频率，连同其预测的有害性（ CADD_phred = 26.7; Polyphen HDIV和HVAR = Deleterious和Mutation Taster = Deleterious ）和高GERP（基因组进化速率分析）得分（6.07），预测了巨大的进化约束，使我们优先考虑ARPP21中的这一变异作为潜在的致病突变。使用 Somalier 获得的关系系数表明，具有可用 WGS 和 WES 数据的先证者是不相关的。

该变体在群体数据库 gnomAD (V.3.1.2) 中不存在，并由最新更新版本的 gnomAD (V.4.0.0) 中 1 384 130 条染色体中的 4 条携带，其中该突变被注释为 p.Pro563Leu （NM_001385562.1 或 ENST00000684406.1）。我们在西班牙变异协作服务器中包含的 2105 名无关西班牙个体中没有发现任何突变携带者。

综上，虽然之前的研究否认了ARPP21在 ALS 中的因果作用，但该研究结果强烈支持ARPP21作为一种新的 ALS 致病基因。

原始出处：

Dols-Icardo O, Carbayo Á, Jericó I, et al. Identification of a pathogenic mutation in ARPP21 in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2025;96:132-139.

Tags： JNNP：肌萎缩侧索硬化症患者ARPP21致病性突变的鉴定