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FLT3-ITD突变AML
FLT3-ITD突变在急性髓性白血病(AML)中较为常见,一般预后较差,FLT3-ITD突变可用于可测量残留疾病(MRD)监测,包括造血干细胞移植(HCT)前。部分研究发现在相当一部分测试样本中存在多个FLT3-ITD克隆(例如在同一患者样本中存在不同长度的ITD突变),这些多克隆FLT3-ITD突变的临床意义尚不清楚。FLT3抑制剂已成为新诊断和复发难治性AML的标准治疗,但尚无前瞻性研究确定FLT3-ITD MRD如何引导FLT3抑制剂治疗。
BMT CTN 1506 ("MORPHO ";NCT02997202)是一项随机、双盲3期研究,纳入首次完全缓解期成功接受HCT的FLT3-ITD突变AML患者,对比吉瑞替尼与安慰剂作为HCT后的维持治疗,并在移植前和移植后不同时间采集骨髓穿刺样本用于FLT3-ITD MRD评估。该研究发现,对于围移植期MRD阳性患者,吉瑞替尼维持治疗与无复发生存期(RFS)改善相关,而对于MRD阴性患者则没有明显获益。
学者对该研究进行了事后分析,评估了多克隆FLT3-ITD MRD的临床意义,以及FLT3-ITD克隆清除或复发的动力学,证实FLT3-ITD MRD引导FLT3-ITD突变AML患者的治疗决策具有显著潜力。结果近日发表于《Blood》。
事后分析结果
事后分析发现,MRD水平与RFS和复发风险显著相关,任何水平的MRD都对RFS产生负面影响。对于任何水平的MRD,吉瑞替尼维持治疗都能改善RFS和复发率。
此外,多克隆患者的变异等位基因频率(VAF)是单克隆患者的9倍;对于安慰剂组,围移植期VAF越高,则RFS越低、复发率越高。
在安慰剂组,FLT3-ITD MRD阳性患者中42.2%复发,而MRD阴性患者中为13.4%。14.8%的患者存在FLT3-ITD多克隆MRD,无论治疗组如何,其生存都较差。
作者评估了FLT3-ITD克隆复发或根除的动力学,发现安慰剂组MRD阳性患者在HCT后迅速复发,通常在几周内(64.3%在8周内,93.9%在16周内),克隆清除也多发生于4周;而吉瑞替尼组的克隆清除则发生于广泛的时间点。吉瑞替尼组MRD阳性患者的复发,要么是在持续MRD的情况下吉瑞替尼停药后存在FLT3野生型克隆(通过毛细管电泳评估),要么是出现多克隆疾病进展。
总结
使用FLT3-ITD MRD引导吉瑞替尼治疗FLT3-ITD突变AML具有一定潜力。LT3-ITD MRD检测可能纳入疾病所有阶段的标准治疗实践,以及其他FLT3抑制剂的治疗中。
参考文献
Mark J. Levis, Mehdi Hamadani, Brent R. Logan, Richard J. Jones, Anurag K Singh, Mark R Litzow, John R. Wingard, Esperanza B. Papadopoulos, Alexander E. Perl, Robert J. Soiffer, Celalettin Ustun, Masumi Ueda Oshima, Geoffrey L Uy, Edmund K. Waller, Sumithira Vasu, Melhem M Solh, Asmita Mishra, Lori Muffly, Hee-Je Kim, Matthias Stelljes, Yuho Najima, Masahiro Onozawa, Kirsty J Thomson, Arnon Nagler, Andrew H Wei, Guido Marcucci, Caroline Chen, Nahla Hasabou, Matt Rosales, Jason E. Hill, Stanley C. Gill, Rishita Nuthethi, Denise King, Adam M Mendizabal, Steven M. Devine, Mary M Horowitz, Yi-Bin Chen; Measurable residual disease and posttransplantation gilteritinib maintenance for patients with FLT3-ITD-mutated AML. Blood 2025; blood.2024025154. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024025154
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