儿童实体瘤占儿童癌症诊断的三分之一，是儿童发病和死亡的主要原因。遗传因素被认为在儿童肿瘤的发病机制中起重要作用，但目前已知的易感基因只能解释10%到15%的诊断病例。识别更多的遗传风险因素可能有助于更深入地理解儿童肿瘤发生的机制，并为临床管理和治疗提供更有针对性的方法。

过往的儿童肿瘤遗传研究主要描述了这些癌症里的体细胞驱动变异，但对于导致肿瘤发生的种系风险因素的了解还很有限。而且既往研究主要关注单核苷酸变异和小插入缺失，而对结构变异的研究相对较少。

近日，来自美国哈佛大学的研究团队在 Science 上发表了题为 Rare germline structural variants increase risk for pediatric solid tumors 的论文，该论文研究了罕见的遗传结构变异对儿童实体瘤发病风险的影响，发现罕见遗传结构变异是儿童实体瘤发病的重要风险因素，占遗传负荷的1.1%到5.6%。

研究人员收集了1765名儿童实体瘤患者、943名患者的未受影响父母以及6665名成人对照的全基因组测序数据。他们重点研究了罕见的遗传结构变异，包括编码区和非编码区的大于50个核苷酸的重排。

作者使用统计分析方法比较了患者和对照组之间罕见遗传结构变异的模式。包括使用GATK-SV对全基因组进行结构变异检测和注释，鉴定了284,384个高质量结构变异。

研究流程与肿瘤变异鉴别

研究人员发现大于1兆碱基的罕见遗传结构变异是男性儿童实体瘤的一个风险因素，该发现为理解儿童实体瘤的性别差异提供了线索。研究人员又通过分类范围关联研究（CWAS）发现影响高度表达和受约束基因的罕见结构变异在神经母细胞瘤患者中富集，影响DNA损伤修复基因的结构变异在神经母细胞瘤和肉瘤患者中富集。

大于1兆碱基的罕见遗传结构变异是男性儿童实体瘤的风险因素

影响染色质结构域边界的罕见非编码结构变异则增加了神经母细胞瘤的风险。对罕见遗传结构变异在儿童实体瘤遗传负荷中的贡献做量化后，估计占比达1.1%到5.6%。

总之，这项研究首次系统性地评估了罕见遗传结构变异在儿童实体瘤发病中的作用。尽管该研究存在缺陷，如样本量相对较小，在一些基因和位点的关联分析中可能缺乏足够的统计功效。研究也只使用短读测序技术，导致无法全面评估一些复杂的结构变异类型，如大片段插入、逆位等。这可能导致一些重要的结构变异被忽略。但这篇文章提供了一个全面的儿童实体瘤罕见遗传结构变异图谱，并系统阐明了它们在儿童实体瘤发病中的重要作用，如大于1兆碱基的罕见遗传结构变异是男性儿童实体瘤的一个风险因素，影响DNA损伤修复基因的结构变异在神经母细胞瘤和肉瘤患者中有所富集。这些为深入理解相关儿童肿瘤的遗传学基础奠定了基础。

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