背景：类风湿性关节炎（RA）是一种持续的自身免疫性疾病，伴随全身炎症并发展为滑膜增生，直至软骨和骨破坏。基于RA的炎症表型，多种抗炎药物被开发用于RA治疗，如非甾体抗炎药、TNF-α抑制剂和IL-6抑制剂。此外，中药治疗类风湿性关节炎历史悠久。AP-1是重要的转录因子，由Jun家族和Fos家族蛋白组成。Fosl2在AP-1家族中发现较晚，研究较少，但由于其对AP-1转录因子（TF）具有抑制作用，研究前景广阔。然而，大多数TF是“不可药物的”，这是由于内在无序的残基和缺乏经典的小分子结合口袋造成的。同样，针对Fosl2蛋白的药物也从未被发现。

夏天无（Corydalis decumbens，CD）是一种中药，作为一种单一的草药或配方成分，几十年来一直用于治疗类风湿性关节炎。但其抗炎作用靶点、有效成分及机制尚不清楚。

研究目的：确定CD的抗RA和抗炎靶点，阐明其有效成分和分子药理机制。

方法：分别对CIA大鼠和LPS诱导的RAW264.7细胞进行抗RA和抗炎作用评价。利用热蛋白质组分析（TPP）确定了CD的抗炎靶点。表达和纯化重组Fosl2蛋白，并利用生物层干涉法（BLI）筛选靶向有效成分。结合光亲和探针、LC-MS/MS分析、对接和点突变等方法，确定了Fosl2与THP之间的结合位点。利用免疫荧光（IF）、免疫共沉淀（co-IP）技术研究THP的药理作用机制，并通过转录组学分析阐明THP影响的下游通路。

结果：CD对CIA大鼠有治疗作用，对巨噬细胞有明显的抗炎作用。鉴定出Fosl2为CD的靶点，并确定其有效成分为原小檗碱类生物碱。THP可以通过靶向Fosl2抑制LPS诱导的RAW264.7细胞的炎症反应和AP-1的转录。从机制上看，THP促进了Fosl2核的易位并与c-Jun相互作用。

结论：该研究首次阐明了CD治疗RA的靶点及有效成分，发现“不可药靶点”Fosl2可作为RA的治疗靶点。同时，该研究表明THP在治疗RA方面具有重要的潜力。

原始出处：

Gao P, Yuan S, Wang Y, et al. Corydalis decumbens and tetrahydropalmatrubin inhibit macrophages inflammation to relieve rheumatoid arthritis by targeting Fosl2. J Ethnopharmacol. Published online January 11, 2025. doi:10.1016/j.jep.2025.119348

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