儿童实体瘤占每年新诊断儿童癌症病例的三分之一，是儿童发病率和死亡率的一个主要原因。胚系遗传因素被认为在儿童实体瘤发病机制中起重要作用，但目前公认的相关易感基因仅占所有诊断的10%-15%。因此，确定更多的胚系风险因素将有助于加深对儿童实体瘤的生物学理解，进而为临床管理和治疗提供支持。

此前大多数儿童实体瘤的胚系遗传研究都集中在短变异上，特别是单核苷酸变异（SNV）和小片段插入或缺失（Indel）。结构变异（SV）是一类研究相对较少的胚系变异。美国哈佛医学院Broad研究所联合Dana-Farber癌症研究所的研究人员假设罕见胚系SV有助于儿童实体瘤易感性，并开展研究评估了它们在神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤和骨肉瘤中编码和非编码基因组区域的影响。

近日，该研究的最新成果发表在Science上，文章题为“Rare germline structural variants increase risk for pediatric solid tumors”。研究发现，在男孩中，非常大的（>1Mb）胚系染色体异常与儿童实体瘤风险增加之间存在性别偏好的关联；胚系SV在神经母细胞瘤中的总体影响最大；并发现了导致高表达、突变约束基因功能丧失的超稀有SV负荷，以及预计会破坏染色质结构域边界的非编码SV。该研究预计罕见胚系SV解释了1.1%-5.6%的儿童癌症易感性，并确定它们是疾病易感性的一个重要组成部分。

文章通讯作者、哈佛医学院Broad研究所和Dana-Farber癌症研究所研究员Eliezer Van Allen表示：“总的来说，该研究结果表明，跨越编码和非编码位点的罕见胚系SV是儿童实体瘤的重要风险因素。该研究支持将胚系SV分析整合到与儿童实体瘤易感性相关的临床实践和研究工作中。

研究团队使用一种基于云的流程GATK-SV对1765名儿童实体瘤患者进行了全基因组测序分析，以寻找相关的罕见胚系SV，其中包括789例尤文氏肉瘤患者、690例儿童神经母细胞瘤患者和286例骨肉瘤患者。同时，943名未受影响父母和6665名成人对照也进行了胚系基因组测序。研究比较了儿科患者和成人对照中罕见胚系SV的模式。

研究发现，每个基因组中平均有7275个胚系SV。总体而言，神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤和骨肉瘤的新生胚系SV发生率与普通人群相当（约0.2个/基因组），并且新生SV明显大于遗传SV，更有可能造成基因破坏。分析显示，超过1 Mb的超稀有胚系缺失或重复是儿童实体瘤性别偏好的风险因素，在男性患者中的富集是无癌症对照的4倍。通过实施全类别关联研究框架，研究发现突变约束基因的胚系SV在神经母细胞瘤患者中富集，而影响DNA损伤修复基因的SV在尤文氏肉瘤和神经母细胞瘤中均有富集。将这些基因破坏性SV与基因表达数据交叉对比发现，患者的SV倾向于破坏其癌源组织中高表达的基因，这些SV导致的异常表达在患者的肿瘤中表现出来。

图：罕见胚系SV是儿童实体瘤的风险因素。

此外，研究人员还发现了数十个影响癌症易感基因的胚系SV，如神经母细胞瘤中的PHOX2B和BARD1，以及Ewing肉瘤中的Fanconi贫血基因，表明胚系SV分析可以在个体患者基因组中揭示新的临床相关发现。最后，研究发现与成人对照相比，神经母细胞瘤中重叠染色质结构域边界的超稀有SV富集，尤文氏肉瘤没有这种情况。这意味着蛋白质编码基因外的罕见非编码SV亚群可能与一些儿童实体瘤的发病机制有关。

总之，该研究证实，跨越编码和非编码位点的罕见胚系SV是儿童实体瘤的重要风险因素。其中，SV在神经母细胞瘤中的作用高于尤因肉瘤，这与神经母细胞瘤发病年龄明显较早一致。研究预计罕见胚系SV可解释1.1%-5.6%的儿童癌症易感性。

研究团队表示，在其他儿童癌症患者中进行的胚系WGS工作将进一步推广和复制该研究的发现，以及发现其他疾病特异性风险因素。该研究未来的工作重点是对同一患者中具有SNV和Indel的SV进行全基因组综合评估，这将使人们更全面地了解导致儿童癌症发展的胚系因素，进而更好地了解导致这些恶性肿瘤风险的中心致癌程序。

同时，Science发表了一篇针对该研究的观点文章，西班牙国家癌症研究中心的Geoff Macintyre和荷兰马克西玛公主儿科肿瘤学中心的Jayne Hehir-Kwa认为：“该研究结果表明胚系SV可能会导致这些儿童实体瘤的早期基因组不稳定，并可能为靶向治疗的设计提供信息。采用更精确、更有针对性的方法治疗儿童实体瘤不仅可以提高治疗效果，而且可以减少儿童患者因长期毒性引起的晚期影响，并降低与传统疗法相关的继发恶性肿瘤的风险。

论文原文：

RIAZ GILLANI , et al. Rare germline structural variants increase risk for pediatric solid tumors. SCIENCE, 3 Jan 2025, Vol 387, Issue 6729. DOI: 10.1126/science.adq0071

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq0071

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