肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，是慢性肝病患者的主要死亡原因。随着科技的发展，当前已有很多相关指标用于评估患者患HCC的风险，预后情况等。但是，这些评估指标或者由其衍生而来的评估模型及算法或多或少都存在着一些弊端，或存在很多预测前提等。因此，需要不断探索较为全面、操作简单、临床实用性强的预测指标或算法。

这一逻辑运用在其他难治性疾病中也是适用的，其实很多疾病都面临着这一难题。对此，我们从下面这篇刊登在NEJM Evidence 文献出发，研究一下如何构建一个合适的疾病风险评估模型或算法。

这项大规模多中心研究旨在对慢性进展期肝病（ACLD）患者罹患HCC的风险进行分层，构建一个合适的算法，以便评估肝病患者患HCC的风险。

研究内容与思路

一、晚期慢性疾病伴或不伴新发HCC患者随访期间的特征

经过一系列的纳入排除标准，最后，Aixplorer研究的衍生队列共纳入了1974例患者。平均随访时间为2.3年。表1显示了所有入组患者和最终新发HCC患者的基线特征。大多数患者为男性和中年人。酒精相关肝病(ALD)和代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）占主要病因（42.9%），其次是病毒性肝炎（25.7%），包括HCV（15.0%）和HBV（10.7%）；464例（23.5%）患者既往有失代偿性肝病，其中腹水（13.1%）是最常见的失代偿事件。血小板计数中位数为182×10⁹/L。终末期肝病模型(MELD)评分中位数为8（评分范围为6-40，分越高疾病越严重）。大多数患者（86.8%）属于Child-Pugh A级（评分范围为A-C，C级最严重）。2D-SWE的LSM中位数为11.2kPa，TE中位数为8.2 Pa。

在所有ACLD患者中，106例（5.4%）患者在随访期间被诊断为新发HCC。这些患者的年龄为59岁，而未诊断为HCC的患者为54.5岁；大多数为男性。HCC患者：无HCC患者的2D-SWE的LSM中位数为22kPa : 10.7kPa；TE中位数比为22.6kPa : 8.1kPa；二者的HCV患病比为36.8% : 13.8%。

研究思路：首先，研究人员经过一系列筛选，最终纳入了合适的研究对象。在这一基础上进行随访，之后收集得到数据。经过一系列相关性分析，将目前临床或研究中应用较为广泛、精确的HCC检测指标纳入，分析对比了患与没有患HCC患者的各项相关指标，作为后续算法构建的参考。

二、2年新发HCC潜在危险因素的COX比例风险回归模型及PLEASE算法评分

构建了包括HCC发展所有潜在危险因素的单变量Cox回归模型，随访期为2年。该单变量模型中P值<0.05的变量被纳入多变量回归模型。分析发现较高的LSM、较低的血小板计数、病毒性肝炎的诊断、脂肪变性肝病(SLD)、男性和年龄较大与新发HCC的风险独立相关。当病毒性肝炎被分为控制型和非控制型时，只有非控制型病毒性肝炎显示出独立的关联。最后，结合随访数据，研究人员发现这个模型与2年HCC发展的预测概率和观察概率非常吻合。

进一步，研究人员将模型性能与其他潜在风险因素评估模型进行了比较，包括Child-Pugh评分、肝功能参数、年龄、LSM等交互因素和Aixplorer队列中的非线性回归。发现研究人员设计的模型性能更好，应用性更强。

为了确定LSM的临界值以对不同的风险人群进行分层，采用Youden指数来进行敏感性和特异性分析。发现发现当LSM最佳临界值为13.6kPa，敏感性为82.4%，特异性为60.2%，在患病率为5.4%的HCC人群中，阴性预测值高达98%。

深入挖掘发现血小板计数为165×10⁹是预测新发HCC的阈值，50岁被确定为截止年龄。结合临床实际，研究人员将为SWE设定了15kPa的临界值，血小板计数临界值为150×10⁹/L根据这些风险因素和临界值，构建了PLEASE（血小板、弹性成像、年龄、性别和病因）算法。该算法由六个子分数组成，总分在0到6分之间；4分或以上的临界值被指定为“高风险”，0、1、2和3分的分数被标记为“低风险”。

相比于其他潜在风险因素评估模型，这个模型的评分曲线下的综合面积为0.8474。在Aixplorer研究中纳入的所有患者中，通过算法分层的高危患者在2年内发生新发HCC的累积风险为15.6%，中位随访时间为13.7个月，而对于算法指定为低风险的患者，该风险为1.7%。在SLD患者和病毒性肝炎患者中也可以检测到类似的结果。研究人员还构建了累积发病率函数曲线分析，使用死亡率作为HCC发展的竞争风险，随访2年，发现高危组患者HCC的累计发病率是低危组患者的9.2倍。

研究思路：Cox回归法用于探索肝癌的危险因素。对此，研究人员将上述分析得到的差异指标纳入，并构建了多变量回归模型，分析获得与HCC关联较高的患病因素。并结合随访数据发现这个模型的精准度、适用性较好。空口无凭，那当然要有比较才能看到差距，对此，研究人员将所得得到预测模型与其他常见分割线评估模型比较，最终证实了这个模型的可适用性。且这个模型只需要运用到临床常用检测指标，更为方便。

三、PLEASE跨肝脏硬度技术和队列的算法验证

通过2D-SWE发现TE与LSM相关，临界值为15kPa。该算法仍然可以对23.7%的高危患者进行分层，预测2年HCC发病的C指数为0.779。在2年的随访期间，算法识别的高风险患者的新发HCC风险为3.5% ，低风险患者的新发风险为0.54%。使用了另外两个队列（Vienna pSWE队列和NEPTUN队列）对算法进行外部验证，发现该算法仍然能够识别出重新发生HCC的高风险患者。对于内部验证，243名患者的SWE LSM随访以及其他算法参数显示，算法的C指数为0.951，Akaike信息标准为23.631。

研究思路：最后，当然需要对这个算法或者模型进行内部或外部验证啦，采用别的数据队列来进行看看这个算法或者模型是不是真的适用性高、准确性强啦！

小结

综上所述，这项研究提出了一种用于监测晚期慢性肝病患者新发原发性肝细胞癌的预测算法。通过比较其他预测算法级评估模型，最终表明该模型具有较好的预测效果，可降低肝细胞癌漏诊风险并确保早期干预。

通过这项研究，我们其实可以将上述理论运用到其他疾病中。比如：如何选择合适的患者来进行研究？如何较为合适的结合多个临床的常用检测指标来评估相关疾病进展以及患病风险？指标那么多，纳入哪些是比较合适的？等等都在这篇文章中得到了体现，值得学习。

参考文献：

[1] Gu W, de Lédinghen V, Aubé C, et al. Hepatocellular Cancer Surveillance in Patients with Advanced Chronic Liver Disease.NEJM Evid. 2024;3(11):EVIDoa2400062. doi:10.1056/EVIDoa2400062

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