儿童特发性关节炎（JIA）被广泛认为与成人发病的关节炎具有临床和分子相似性。尽管通过非甾体抗炎药和疾病缓解抗风湿药物的治疗，JIA儿童患者的总体预后已有显著改善，但仍有约25%至50%的患者疾病持续至成年，并需要长期用药。部分JIA亚型与特定成人风湿性疾病相对应，例如类风湿因子（RF）阳性少关节型JIA类似于成人的血清阳性类风湿性关节炎，而附着点炎相关性关节炎亚型则归属于成人的脊柱关节炎范围。此外，JIA患者成年后罹患系统性红斑狼疮（SLE）和系统性硬化症（SSc）的风险增加。这些疾病尽管病理不同，但在组织损伤、炎症及血清学指标方面具有共性。本研究旨在揭示JIA与成人风湿性疾病的全基因关联，为高危患者的精准分类、风险分层及治疗策略优化提供依据，并推动针对类似致病机制的精准药物重定位。

本研究纳入了2013年至2024年期间的4个基因组关联研究（GWAS）队列，包括JIA、类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和系统性硬化症（SSc）。研究对象为欧洲血统人群，JIA患者分别招募自美国、澳大利亚、挪威及英国。JIA队列共计4550名患者，其中1485名患者在16岁前确诊为JIA。RA队列包括14361名患者，SLE队列有5201名患者，而SSc队列涵盖了9095名患者。分析采用了单核苷酸变异（SNV）基础的全球遗传相关性评估、基因组区域共定位分析和多性状基因组关联分析等方法。此外，通过随机抽样和模拟构建遗传风险评分（GRS），评估JIA患者成年后罹患风湿性疾病的可能性。本研究还整合了基因组、转录组和蛋白质组数据，全面探讨JIA与成人风湿性疾病的遗传关联。

本研究共纳入33207名患者，其中JIA患者4550名，RA患者14361名，SLE患者5201名，SSc患者9095名。结果显示，JIA与成人风湿性疾病之间存在显著的全基因遗传相关性。在所有疾病对之间发现了84个基因组区域，其中20个位点同时与JIA及至少一种成人风湿性疾病显著相关。进一步分析发现，涉及Janus激酶信号传导和转录激活因子（JAK-STAT）通路的基因在JIA及成人风湿性疾病中均有显著富集。此外，通过Mendel随机化分析，确定了11种蛋白与风湿性疾病密切相关，包括JIA相关的白介素-27和ICAM5等。

跨病种分析揭示了新的致病位点，如IL12A-AS1和IRF5基因，这些位点在不同疾病中由不同的SNV索引。遗传风险评分的构建表明，携带更高RA风险多基因负担的JIA患者更可能在成年后持续或复发关节炎。JIA患者的遗传风险评分显著高于对照组（0.96 vs 0.89，P < 2.19×10⁻³⁹）。此外，研究鉴定了43个可能影响两种及以上疾病的基因，其中IL12RB2、PXK及TYK2等具有良好的药物靶点特性，与多种风湿性疾病药物的相互作用得到验证。

与成人风湿性疾病共同关联的JIA基因位点

本研究通过多队列基因组关联分析揭示了JIA与成人风湿性疾病的显著遗传重叠，发现了若干共同基因位点和潜在药物靶点。这些发现为JIA的精准分类、风险分层及治疗策略优化提供了重要依据，并为利用成人疾病的成熟药物治疗类似机制的儿童疾病奠定了基础。

原始出处：

Genetic Association of Juvenile Idiopathic Arthritis With Adult Rheumatic Disease. JAMA Netw Open. 2024;7(12):e2451341. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.51341

Tags： JAMA 子刊：儿童特发性关节炎与成人风湿性疾病的遗传关联性大吗？