最新研究表明，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）不仅在肥胖患者中显示出显著的心血管益处，其在非肥胖的2型糖尿病（T2DM）合并射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者中也具有显著的治疗效果。研究结果表明，GLP-1RA的使用与心力衰竭恶化事件减少、急诊和住院率降低等多项心血管健康指标的改善密切相关。该研究的发现为这一特定人群的治疗策略提供了新的思路，并可能推动临床治疗指南的更新。

[研究背景]
GLP-1RA是一类常用于治疗2型糖尿病的药物，过去的研究发现，它在肥胖患者中具有显著的体重管理和心血管益处。其机制与促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空及作用于中枢神经系统的饱腹中枢有关。此外，GLP-1RA在肥胖合并射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者中也显示出改善心力衰竭相关症状、提高生活质量和增强运动耐力的效果。

然而，关于非肥胖的T2DM合并HFpEF患者的研究却相对较少。为此，研究人员希望探讨GLP-1RA在这类患者群体中的疗效，特别是在这类患者的心力衰竭恶化、住院率及其他心血管健康指标方面的作用。

[研究方法]
本次研究基于TriNetX研究网络，筛选了截至2022年8月31日之前的84,990名符合条件的成年患者。入选标准包括：

• 2型糖尿病（T2DM）

• 射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）（左心室射血分数≥45%）

• 体重指数（BMI）<30 kg/m²

• 脑利钠肽（BNP）≥150pg/mL或N端B型利钠肽原（NT-proBNP）≥450pg/mL

患者被分为GLP-1RA使用组和未使用GLP-1RA的对照组。为减少潜在的混杂因素，研究团队采用了倾向评分匹配（propensity score matching），确保两组患者在基线特征上具有可比性。随后，研究者使用Cox比例风险回归模型评估了GLP-1RA对患者在为期12个月的随访期内的心血管结局的影响。

[研究结果]
在本次研究中，GLP-1RA组和对照组各包含42,495名患者，患者的平均年龄为64岁，其中49%为女性，65%为白人。研究结果显示，与未使用GLP-1RA的患者相比，GLP-1RA的使用显著降低了心血管不良事件的发生率，具体表现如下：

• 心力衰竭恶化事件的发生率降低：风险比（HR）为0.60（95% CI 0.58-0.62，p<0.001）

• 急诊就诊和住院的综合风险显著降低：风险比（HR）为0.67（95% CI 0.66-0.69，p<0.001）

此外，GLP-1RA在其他不良结局中的表现也同样令人瞩目：

• 急性心肌梗死的发生率降低

• 房颤的发生率降低

• 缺血性卒中的发生率降低

• 肺动脉高压的发生率降低

• C反应蛋白（CRP）≥5mg/L的发生率降低

• 急性肾损伤的发生率降低

• 需要肾脏替代治疗的患者减少

研究还发现，即使在同时使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的患者中，GLP-1RA的附加益处仍然显著，这进一步支持了GLP-1RA在该特定患者群体中的有效性和临床潜力。

[研究意义]
本研究的结果具有重要的临床意义和实际价值。传统上，肥胖被认为是GLP-1RA治疗心力衰竭和糖尿病的关键目标，但本研究首次系统性证实了GLP-1RA在非肥胖患者中也具有显著的心血管保护作用。这一发现有助于扩大GLP-1RA的适用人群，尤其是在BMI<30 kg/m²的T2DM和HFpEF患者中，为心血管疾病的管理提供了新的治疗策略。

GLP-1RA的优势不仅限于糖尿病管理，更多的研究显示，它在心血管保护方面的潜力正在逐步释放。与心力衰竭恶化、心肌梗死、卒中、急性肾损伤和C反应蛋白升高相关的不良结局的减少，表明GLP-1RA在广泛的心血管不良事件中都具有保护作用。

[未来展望]
未来的研究将进一步探讨GLP-1RA的长期心血管益处，并进一步探索GLP-1RA与其他心血管保护药物（如SGLT2i和RAAS抑制剂）的联合治疗效果。此外，基于这项研究的结果，GLP-1RA的适应症可能在未来得到扩展，包括将其纳入射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的常规治疗方案中。

随着更多的长期随访和真实世界数据的积累，GLP-1RA的作用机制和效用将进一步得到验证。未来，GLP-1RA有望成为一种通用的心血管保护药物，特别是在需要长期心血管风险管理的2型糖尿病和心力衰竭患者中发挥关键作用。

[结论]
这项基于84,990名患者的研究提供了强有力的证据，证实了GLP-1RA在非肥胖的T2DM合并HFpEF患者中的心血管保护作用。无论是否合并使用SGLT2i，GLP-1RA的疗效均得到显著体现。这项研究为未来的心力衰竭治疗方案的优化和个性化治疗策略的制定提供了新视角，并为相关临床实践和治疗指南的更新提供了重要的科学依据。

 

参考文献：

Khadke S, Kumar A, Bhatti A, Dani SS, Al-Kindi S, Nasir K, Virani SS, Upadhyay J, Garcia-Banigan DC, Abraham S, Husami R, Kong Y, Labib S, Venesy D, Shah S, Lenihan D, Vaduganathan M, Deswal A, Fonarow GC, Butler J, Nohria A, Kosiborod MN, Ganatra S. GLP-1 Receptor Agonist in Non-obese Patients with Type-2 Diabetes Mellitus and Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. J Card Fail. 2024 Dec 10:S1071-9164(24)00962-X. doi: 10.1016/j.cardfail.2024.10.448. Epub ahead of print. PMID: 39667523.

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