机械通气患者吸入抗菌素的PK/PD谱

VAP或VAT的机械通气患者中使用雾化抗菌药物治疗的原因在于实现下呼吸道未结合药物的达到较高浓度，超过通常设计病原体的MIC突破点，同时尽量减少全身扩散以减轻生态和毒理的副作用。在三个针对VAP患者的多中心研究中，通过振动网状雾化器每12小时雾化300-400mg阿米卡星产生上皮内膜液中的中位浓度（根据支气管肺泡灌洗浓度计算）或气管吸入物（痰液浓度）的中位浓度在976mg/L至16212mg/L之间，超过几个数量级的MIC突破点（例如肠杆菌和鲍曼不动杆菌为8mg/L，铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌为16mg/L）。同样，雾化黏菌素的前药—黏菌素甲酸钠，导致通气肺实质和肺泡实变区域的MIC突破点周围浓度比MIC突破点高出5倍。重要的是，氨基糖苷或多粘菌素通过雾化给药持续产生低或无法检测到的血药浓度，甚至在患有轻度至中度慢性肾脏疾病的患者中也没有表现出肾毒性。

医疗保健相关机械通气肺部感染吸入抗菌素治疗指南

2016年美国传染病学会和美国胸科科学学会联合发布了成人患者VAP管理指南。这些指南建议，对于仅对氨基糖甙类和粘菌素等疗效有限的全身途径的抗菌素敏感的细菌引起的VAP患者，除了全身抗菌素外，还应使用吸入辅助抗菌素。有趣的是，在大约同一时间，欧洲临床微生物学和传染病学会发表一份立场文件，建议无论细菌敏感性如何，都不要单独使用吸入抗菌素或与全身抗菌素联合使用。

当前惯例

吸入抗菌剂的辅助使用仍然很常见，约占机械通气患者气溶胶输送的5%。吸入的抗菌剂的主要适应症是VAP和VAT，尤其是被耐多药革兰阴性菌感染时，粘菌素和氨基糖甙类是最常见的雾化药物。

近期的临床证据

吸入型抗菌素治疗已确诊的VAP

评估吸入抗菌素辅助全身治疗的试验显示，抗菌素的类型和剂量、雾化给药的装置和患者结局存在相当大的差异。虽然一些小样本量的试验在患者结局上显示不同的结果，但最大的试验包括500多名患者在接受全身抗菌素的基础辅助吸入阿米卡星或安慰剂，结果显示两组患者的死亡率相似，并且在次要结局（临床反应、机械通气持续时间和重症监护病房住院时间）方面没有有利的信号。

一项系统综述包括11项随机对照试验，涉及1210例患者，评估了辅助吸入抗菌素（粘菌素、阿米卡星和妥布霉素）用于VAP治疗的有效性和安全性。作者发现与单独静脉给药相比，使用辅助吸入抗菌素可显著提高临床治疗率和微生物根除率。在死亡率和肾功能损害方面没有观察到显著差异。

总之，尽管在临床治疗率和吸入抗菌素微生物根除方面观察到有希望的结果，但由于以患者为中心的结果的最大试验中缺乏结论性证据，因此无法就特定抗菌素提出明确的建议。

吸入抗菌素预防VAP

一项包含七个研究系统评价和meta分析报告称，与安慰组相比，吸入性抗菌素组的VAP风险较低。大多数研究评估延长给药7至10天或直到拔管。最近Ehrmann及同事进行一项涉及847例患者的随机对照试验，以研究吸入阿米卡星预防VAP的疗效。他们发现，在机械通气第三天后开始连续三天吸入阿米卡星，与安慰组相比，28天的VAP发生率显著降低32%。结果作为次要结局评估的呼吸机相关事件框架中得到证实：吸入阿米卡星组呼吸机相关情况、感染相关呼吸机相关并发症和可能的VAP均显著降低。

关于出现治疗指标可能性的指南

目前最高水平的证据支持接受机械通气超过72小时的患者预防性使用吸入阿米卡星预防VAP。考虑没有严重的副作用，VAP发病率相当减少三分之一，这一指征可以纳入预防VAP的条件内。

对于已确诊VAP或机械通气HAP患者，即医院内肺实质感染，支持吸入抗生素的证据是不一致的，不支持一线用药指征。然而，鉴于吸入抗菌素在几项大型随机对照试验中具有良好的安全性，在标准静脉注射抗菌素治疗失败风险较高的情况下，可以根据具体情况考虑使用辅助吸入抗菌素。这些高危情况包括一线静脉治疗失败的患者、VAP复发、严重免疫功能低下的患者以及MIC非常高的细菌感染。在这些情况下，首选应考虑辅助吸入氨基糖甙类。值得注意的是，在对标准静脉抗菌素敏感的细菌引起的VAP首次发作的患者中，不需要使用吸入抗菌素治疗。

技术和实际情况考虑

当雾化器与机械通气放置在一起时，许多因素会影响气溶胶沉积，包括雾化类型和放置，加湿策略和呼吸机的设置。平衡目的在于增加抗生素给药措施与可行性，患者舒适度和安全性是至关重要的。

通过将振动筛孔雾化器放置在距离Y形接头30厘米的位置，大大地增加了气溶胶的输送。

  一个由17位研究气溶胶专家组成的小组最近通过机械通气输送气溶胶达成了共识，建议在通过机械通气输送气溶胶时不要关闭加热加湿器或调整呼吸机设置。如果使用热湿交换器，应将其拆除或绕过。可以专门绕过用于气溶胶输送的热湿交换器可能有利于减轻频繁的电路断开。此外，他们建议在机械通气期间使用振动筛孔雾化器而不是喷射雾化器进行气溶胶输送，因为振动筛孔雾化器效率更高，残留体积更小，并在雾化过程中对呼吸机通气没有影响。

患儿吸入性抗菌素

儿童在生理上不同于成人；他们的气道和呼吸回路较窄，潮气量较小，更容易受到干燥和寒冷的影响，所有这些导致肺部气溶胶沉积较少。因此，改善儿童机械通气气溶胶输送的挑战比成人更大，需要继续研究及解读该技术在这一人群中的潜在益处。

吸入式抗感染治疗的未来展望

吸入小分子如抗菌素时所观察到的有利于PK/PD分布对于大剂量的抗感染治疗药物更为明显，其从体循环到肺部的扩散甚至更低。噬菌体是一种天然杀菌的病毒，是广泛研究的课题。在涉及机械通气的铜绿假单胞菌肺炎的小猪和非灵长类动物的临床前研究中，吸入噬菌体显示治疗肺炎有希望的结果。通过吸入途径输送病原体定性单克隆抗体也是一种非常有前途的治疗选择。较小的免疫调节肽也可以通过吸入输送，以改善局部肺部免疫反应，并与抗菌素联合治疗。

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